DERIVADOS DE ALFA-CETOAMIDA Y METODO DE PRODUCCION Y USO DEL MISMO.
Un compuesto representado por la formula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es (1) un grupo representado por la fórmula (IIb) en la que n es un número entero de 2 a 5,
**(Ver fórmula)** (2) un alquilo C1-6 lineal o ramificado sustituido con un grupo piridilo que opcionalmente tiene un alquilo C1-3, o (3) un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un fenilo; y R3 es hidrógeno, un alquilo C1-6 lineal o ramificado o se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04018692JP.
Solicitante: SENJU PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 5-8, HIRANOMACHI 2-CHOME, CHUO-KU,OSAKA-SHI, OSAKA 541-0046.
Inventor/es: INOUE, JUN, NAKAMURA, MASAYUKI, SHIRASAKI,YOSHIHISA, MIYASHITA,HIROYUKI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C271/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07D213/30 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
- C07D295/215 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › Radicales derivados de análogos nitrogenados de ácidos carbónicos.
- C07D307/20 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno.
- C07D309/12 C07D […] › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › solamente átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. éteres tetrahidropiranilo.
Clasificación PCT:
- C07C271/22 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C275/16 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07C317/40 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
- C07D295/20 C07D 295/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
- C07K5/02 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.
Clasificación antigua:
- C07C271/22 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C275/16 C07C 275/00 […] › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07C317/40 C07C 317/00 […] › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
- C07D295/20 C07D 295/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
- C07K5/02 C07K 5/00 […] › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.
Fragmento de la descripción:
Derivado de a-cetoamida y método de producción y uso del mismo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de a-cetoamida que tiene actividad inhibidora de la calpaína. La presente invención también se refiere a un medicamento que comprende el nuevo derivado de a-cetoamida.
Antecedentes de la técnica
La calpaína es una de las proteasas intracelulares con presencia ubicua en un cuerpo vivo, que es activada por Ca2+. Hasta ahora se ha elucidado que la activación anormal de la calpaína está implicada en diferentes enfermedades tales como la apoplejía cerebral, hemorragia subaracnoidea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad isquémica, distrofia muscular, cataratas, trastorno de agregación de plaquetas y artritis (véase la bibliografía de no patentes 1).
Por otra parte se ha descrito que un inhibidor de calpaína es eficaz para mantener la permeabilidad de las lentes en un modelo de cataratas experimental de lentes cultivadas y es útil como un agente terapéutico para las cataratas (véase la bibliografía de no patentes 2, bibliografía de patentes 1).
Los ejemplos de inhibidores de calpaína que se han descrito hasta ahora son derivados de halometano peptídicos, derivados de diazometano peptídicos, derivados de peptidil-aldehído, derivados de peptidil-a-cetoamida y similares (por ejemplo, véase la bibliografía de patentes 2 a 6, bibliografía de no patentes 3 a 4).
(Bibliografía de patentes 1) WO-A-93/23032
(Bibliografía de patentes 2) JP-B-29229/1994
(Bibliografía de patentes 3) EP-A-0771565
(Bibliografía de patentes 4) U.S.-A-6057290
(Bibliografía de patentes 5) JP-A-147564/1998
(Bibliografía de patentes 6) WO-A-92/12140
(Bibliografía de no patentes 1) Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, página 412, 1994
(Bibliografía de no patentes 2) Current Eye Research, vol. 10, páginas 657 a 666, 1991
(Bibliografía de no patentes 3) The Biochemical Journal, vol. 253, páginas 751 a 758, 1988
(Bibliografía de no patentes 4) Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, páginas 216 a 220, 1992
Los siguientes documentos adicionales describen en general derivados de a-cetoamida: US-A-5541290; US-A-56S0508; US-A-6150378; WO-A-98/50065 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl); US-A-5763576; US-A-5610297; WO-A-94/00095 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl); US-A-5444042 (describe Z-Leu-Abu-CONH- (CH2)3-Mpl); WO-A-02/078670 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl); US-A-6686335;
HARBESON, SCOTT L. et al.: "Stereospecific Synthesis of Peptidyl a-Keto Amides as Inhibitors of Calpain", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 37 (18), 2918-29, CODEN: JMCHAR; ISSN: 0022-2623, 1994, XP002323641;
CABA, EBRU et al.: "Peptidyl a-keto amide inhibitor of calpain blocks excitotoxic damage without affecting signal transduction events", JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, 67(6), 787-794, CODEN: JNREDK; ISSN: 0360-4012, 2002, XP009046088;
JOSEF, K. A. et al.: "Potent peptide a-Ketohydroxamate inhibitors of recombinant human calpain I", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 11(19), 2615-2617, CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2001, XP009046085;
DNKOR, I: O. et al.: "Significance of Hydrogen Bonding at the S1' Subsite of Calpain I", BIOORGANICS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 11(13), 1753-1755, CODEN: BMCLE8; ISSN: Q960-894X, 2001/XP002323645;
DEBIASI, ROBERTA L. et al.: "Calpain inhibition protects against virus-induced apoptotic myocardial injury", JOURNAL OF VIROLOGY, 75(1), 351-361, CODEN: JOVIAM; ISSN: QO22-538X, 2001, XP001206053 (describe 2-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl);
DONKOR, ISAAC O. et al.: "Synthesis and calpain inhibitory activity of a-ketoamides with 2,3-methanoleucine stereoisomers at the P2 position", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 10(22), 24 97-2500, CODEN: BMCLE8; ISSN: G960-894X, 2000, XP002323647;
HARRIMAN, JAY F. et al.: "Efficacy of novel calpain inhibitors in preventing renal cell death", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 294(3), 1083-1087, CODEN: JPETAB; ISSN: 0022-3565, 2000, XP001206055;
SAATMAN, KATHRYN E., et al.: "Behavioral efficacy of posttraumatic calpain inhibition is not accompanied by reduced spectrin proteolysis, cortical lesion, or apoptosis", JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM 20(1), 66-73, CODEN: JCBMDN; ISSN: O271-678X, 2000, XP009046091 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl);
JAMES; T. et al.: "New inhibitors of calpain prevent degradation of cytoskeletal and myelin proteins in spinal cord in vitro", JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, 51(2), 218-222, CODEN: JNREDK; ISSN: 0360-4012, 1998, XP009Q46090 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl);
LI, ZHAOZKAO et al.: "Novel Peptidyl a-Keto Amide Inhibitors of Calpains and Other Cysteine Proteases", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 39(20), 4089-4098, CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1996, XP002323651;
SAATMAN, KATHRYN E. et al.: "Calpain inhibitor AK295 attenuates motor and cognitive deficits following experimental brain injury in the rat", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 93(8), 3428-33, CODEN: PNASA6; ISSN: 0027-8424, 1996, XP001206056 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl);
BARTUS, RAYMOND T. et al.: "Calpain inhibitor AK2 95 protects neurons from focal brain ischemia: effects of postocclusion intra-arterial administration", STROKE 25(11), 2265-70, CODEN: SJCCA7; ISSN: 0039-2499, 1994, XP009046095 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl);
WU, CHICHIH et al.: "High-performance liquid chromatographic reversed-phase and normal-phase separation of diastereomeric a-ketoamide calpain inhibitors", JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY, A, 684(2), 243-9, CODEN: J. CRAEY; ISSN: 0021-9673, 1994, XP004023249 (describe Z-Leu-Abu-COKH-(CH2)3-Mpl);
DONKOR, ISAAC O. et al.: "Design, Synthesis, Molecular Modeling Studies, and Calpain Inhibitory Activity of Novel a-Ketoamides Incorporating Polar Residues at the P1'-Position", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 47(1), 72-79, CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2004, XP00232365S;
MATHUR, PRIYA et al.: "Cellular Events Preceding Acetaminophen Cataractogenesis Studied by Confocal Fluorescence Microscopy", JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, 19(5), 483-492, CODEN: JOPTFU; ISSN: 1080-7683, 2003, XP00904 6087 (describe Z-Leu-Abu-CONH-(CH2)3-Mpl).
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene una potente actividad inhibidora de la calpaína, que es bien absorbido por vía oral y presenta un durabilidad de un buen nivel en la sangre.
Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios extensos para crear un inhibidor de calpaína que tiene capacidad de absorción y transporte en tejidos, en especial una buena absorbabilidad oral y durabilidad de un buen nivel en la sangre. Los autores de la presente invención diseñaron derivados de a-cetoamida que tienen un grupo anfipático en su molécula, y entre estos compuestos encontraron un compuesto que tiene actividad inhibidora de la proteasa calpaína y buena absorbabilidad oral. Han llevado a cabo estudios adicionales y así han completado la presente invención.
En concreto, la presente invención se refiere a
(1) un compuesto representado por la fórmula (I)
en la que R1 es
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la formula (I)
en la que R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula (IIb) en la que n es un número entero de 2 a 5,
(2) un alquilo C1-6 lineal o ramificado sustituido con un grupo piridilo que opcionalmente tiene un alquilo C1-3, o
(3) un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo;
R2 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un fenilo; y
R3 es hidrógeno, un alquilo C1-6 lineal o ramificado o se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (IIb) en la que n es un número entero de 2 a 5,
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es ciclopropilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en éster de 5-metoxi-3-oxapentilo del ácido ((1S)-1-((((1S)-1-bencil-2,3-dioxo-3-(ciclopropilamino)propil)amino)carbonil)-3-metilbutil)carbámico,
éster de 8-metoxi-3,6-dioxaoctilo del ácido ((1S)-1-((((1S)-1-bencil-2,3-dioxo-3-(ciclopropilamino)propil)amino)carbonil)-3-metilbutil)carbámico,
éster de 11-metoxi-3,6,9-trioxaundecanilo del ácido ((1S)-1-((((1S)-1-bencil-2,3-dioxo-3-(ciclopropilamino)propil)amino)carbonil)-3-metilbutil)carbámico, o
éster de 2-(piridin-2-il)etilo del ácido ((1S)-1-((((1S)-1-bencil-3-(ciclopropilamino)-2,3-dioxopropil)amino)carbonil)-3-metilbutil)carbámico.
5. Un medicamento que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como inhibidor de calpaína.
7. El compuesto de la reivindicación 6, para usar como un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad relacionada con la calpaína.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que la enfermedad relacionada con la calpaína se selecciona de enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedad causada por daño en el tejido cerebral, cataratas, glaucoma, enfermedad retinal, retinocoroiditis, complicaciones del globo ocular posterior debido a la fotocoagulación o una enfermedad que implica neovascularización.
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