DERIVADOS DE 3-ARIL-ISOXAZOL-4-CARBONIL-BENZOFURANO.

Derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano de la fórmula

Derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano.

La presente invención se refiere a derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano de la fórmula

donde

R² y R³ forman junto con el átomo de carbono al están unidos un anillo con -CH=CH-CH=CH-;

y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado que esta clase de compuestos tiene una gran afinidad y selectividad por los sitios de fijación del receptor GABA A a5 y que podría servir de potenciador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer. La solicitud de patente US 2004/ 006226 revela isoxazoles con un sustituyente tricíclico para el tratamiento del Alzheimer.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos grandes clases: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligandos y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores acoplados a proteínas G. El complejo receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentámero unido a membrana, se compone principalmente de subunidades a, ß y ?.

Hasta la fecha se ha clonado y secuenciado en total 21 subunidades del receptor de GABA A. Para construir receptores GABA A recombinantes que mimeticen lo más parecidamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de mamíferos se requieren tres tipos de subunidades (a, ß y ?). Hay sólidas pruebas de que el sitio de fijación de la benzodiazepina se halla entre las subunidades a y ?. Entre los receptores GABA A recombinantes el a1ß2?2 mimetiza muchos efectos de los subtipos BzR del clásico tipo-I, mientras que los canales iónicos a2ß2?2, a3ß2?2 y a5ß2?2 son designados BzR del tipo-II.

McNamara y Skelton, en Psychobiology, 21:101-108, han demostrado que el agonista inverso ß-CCM de los receptores de benzodiazepina potencia el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo la ß-CCM y otros agonistas inversos convencionales de los receptores de benzodiazepina son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su uso como potenciadores cognitivos en humanos. Además estos compuestos no son selectivos en las subunidades del receptor GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o completo del receptor GABA A a5, que sea relativamente inactivo en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, se puede usar para proporcionar un medicamento útil para la potenciación cognitiva, con menor o nula actividad proconvulsiva. También es posible usar agonistas inversos de GABA A a5 que no estén exentos de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, pero que sean funcionalmente selectivos para las subunidades que contienen a5. No obstante se prefieren los agonistas inversos selectivos para las subunidades GABA A a5 y relativamente inactivos en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1, a2 y a3.

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de dichos compuestos, medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el empleo de los compuestos arriba citados para controlar o prevenir enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos del tipo antes indicado, o para preparar medicamentos correspondientes.

La indicación más preferida de acuerdo con la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente invención se aplican independientemente de que aparezcan solos o combinados.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo C_1-7" designa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que lleva 1-7, preferiblemente 1-4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y análogos.

El término "arilo" representa un anillo de hidrocarburo insaturado, por ejemplo un grupo fenilo, bencilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo.

El término "halógeno" representa cloro, yodo, fluoro y bromo.

El término "cicloalquilo" designa un anillo alquílico constituido por 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heteroarilo" representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos como N, O o S. Como ejemplos de tales grupos heteroarilo aromáticos cabe citar piridinilo, triazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo o pirazinilo.

El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como el clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico, tartárico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y análogos.

Se prefieren los compuestos que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 100 nM y que son selectivos para subunidades a5 de GABA A y relativamente exentos de actividad en los sitios de fijación de los receptores a1, a2 y a3 de GABA A. Se prefieren sobre todo los compuestos que tienen una actividad de fijación (hKi) menor de 35 nM.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en que R¹ es hidrógeno. Compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos en que R³ es hidrógeno y R² es halógeno, hidroxilo, OCF₃ o alcoxi C_1-7, por ejemplo los compuestos siguientes: (7-bromo-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (7-hidroxi-2-benzofuranil)-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metanona, (7-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (7-etoxi-benzo-furan-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (6-hidroxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (6-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-(5-trifluorometoxi-benzofuran-2-il)-metanona.

También son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en que R¹ y R³ son hidrógeno y R² es -OCH₂-C(O)NH-alquilo C_1-7 o -OCH₂-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_1-7, por ejemplo los compuestos siguientes: N-iso-propil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-benzofuran-7-iloxi]-acetamida, (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona, (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona, (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-4-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona o [7-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.

También son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en que R¹ es hidrógeno, R³ es alcoxi C_1-7 y R² es alcoxi C_1-7, por ejemplo el compuesto siguiente: (4,6-dimetoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.

También son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en que R¹ es halógeno. Se prefieren especialmente los compuestos en que R³ es hidrógeno y R² es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C_1-7 o -OCH₂C(O)NH-alquilo C_1-7, por ejemplo los compuestos siguientes: benzofuran-2-il-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanona, [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona,...

1. Derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano de la fórmula

donde

R² y R³ forman junto con el átomo de carbono al están unidos un anillo con -CH=CH-CH=CH-;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la formula I según la reivindicación 1, en que R¹ es hidrógeno.

3. Compuestos de la formula I según la reivindicación 2, en que R³ es hidrógeno y R² es halógeno, hidroxilo, OCF₃ o alcoxi C_1-7.

4. Compuestos de la formula I según la reivindicación 3, que son (7-bromo-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (7-hidroxi-2-benzofuranil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metanona, (7-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (7-etoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (6-hidroxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (6-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona, (5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-(5-trifluorometoxi-benzofuran-2-il)-metanona.

5. Compuestos de la formula I según la reivindicación 2, en que R³ es hidrógeno y R² es -OCH₂C(O)NH-alquilo C_1-7 o -OCH₂-heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_1-7.

6. Compuestos de la formula I según la reivindicación 5, que son

N-isopropil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-benzofuran-7-iloxi]-acetamida,

(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona,

(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona,

(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-4-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona o

[7-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.

7. Compuestos de la formula I según la reivindicación 2, en que R³ es alcoxi C_1-7 y R² es alcoxi C_1-7.

8. Compuestos de la formula I según la reivindicación 7, en que el compuesto es (4,6-dimetoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.

9. Compuestos de la formula I según la reivindicación 1, en que R¹ es halógeno.

10. Compuestos de la formula I según la reivindicación 9, en que R³ es hidrógeno y R² es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C_1-7 o -OCH₂C(O)NH-alquilo C_1-7.

11. Compuestos de la formula I según la reivindicación 10, que son

benzofuran-2-il-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanona,

[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona,

[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-etoxi-benzofuran-2-il)-metanona,

2-[2-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-benzofuran-7-iloxi]-N-isopropil-acetamida,

[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(6-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona,

[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(6-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona,

[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona o

[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.

12. Compuestos de la formula I según la reivindicación 9, en que R³ es alcoxi C_1-7 y R² es hidrógeno.

13. Compuestos de la formula I según la reivindicación 12, en que el compuesto es [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(4-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.

14. Proceso para preparar compuestos de la fórmula I, como los definidos en la reivindicación 1, que consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

en presencia de carbonato potásico, para dar un compuesto de la fórmula

donde R¹, R² y R³ son como se ha descrito arriba,

y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, siempre que esté preparado mediante un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1 o mediante un proceso equivalente.

16. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Un medicamento según la reivindicación 16 para el tratamiento de trastornos cognitivos y de la enfermedad de Alzheimer o para la potenciación cognitiva.

18. Un medicamento según la reivindicación 17 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

19. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado a la potenciación cognitiva o al tratamiento de trastornos cognitivos.

20. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.