Un compuesto de fórmula I

Derivados de 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona substituidos y técnicas de uso.

Esta invención se localiza en el campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y usos médicos para tratar trastornos relacionados con el cáncer y la angiogénesis.

Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel fundamental en la regulación de una gran variedad de procedimientos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms', CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales cinasas se convertido en una diana terapéutica importante.

Algunas enfermedades son conocidas por estar asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), o otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como las leucemias).

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como durante el crecimiento normal, y en un gran número de anomalías y enfermedades patológicas, subyace el factor angiogénico conocido como Factor de Crecimiento Endotelial Vascular del Inglés "Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF; originalmente denominado Factor de Permeabilidad Vascular del Inglés "Vascular Permeabilidad Factor", VPF), junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).

El VEGF es una glicoproteína de 46 kDa unida a disulfuro, dimérica relacionada con el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (del Inglés "Platelet-Derived Growth Factor") (PDGF); es producido por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de ensayo in vivo (p. ej. córnea de conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos; e induce los activadores del plasminógeno en las células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran una actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a la heparina. Además, hay otros miembros de la familia VEGF, tales como el Factor de Crecimiento Placentario (del Inglés "Placenta Growth Factor") (P1GF) y el VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembranosas. Están caracterizados por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen varios tipos de receptor de VEGF, p. ej. VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y de sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de manera paracrina y a través de la mejora del aporte de sangre, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como factor de la angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibían la transducción de la señal, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción del crecimiento de las líneas celulares de glioma o de otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis tumoral.

La angiogénesis es considerada un prerrequisito absoluto para tumores que crecen por encima de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; por encima de este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden ser aportados a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, es por tanto dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después de haya alcanzado cierto tamaño.

Tres mecanismos principales juegan un importante papel en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre muerte y proliferación celular; 2) Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando de este modo el efecto estimulador del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente forran los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).

Los VEGF son únicos puesto que son factores de crecimiento angiogénico exclusivos conocidos por contribuir a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. Por supuesto, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que están asociados con la expresión o la administración de muchos otros factores de crecimiento parece que están mediados por la producción de VEGF.

Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una notable regulación al alza del VEGF en numerosos tejidos, por tanto las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio invocan típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, la alteración del intercambio transendotelial y la extravasación macromolecular, que con frecuencia está acompañada de diapédesis, pueden dar como resultado un depósito de matriz excesivo, proliferación estromática aberrante, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tales, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una importante diana terapéutica.

En el documento WO 9854170 se describen 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisolindonas sustituidas. En el documento WO 98/25899 se describen N-(imidobenzoil)fenilalanials. En el documento WO 90/05722 se describe la preparación de N-fenilftalimidas.

Los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la angiogénesis por ejemplo para el tratamiento de cáncer.

Descripción de la invención

Una clase de compuestos útiles para tratar el cáncer y la angiogénesis se define mediante la fórmula I

donde X es CH o N;

donde Y se selecciona entre alquilenilo C₁-C₃, alquenilenilo C₂-C₃, y NR⁴;

donde Z es C=O o CHR⁵;

donde R se selecciona entre

1. Un compuesto de fórmula I

donde X es CH o N;

donde Y se selecciona entre alquilenilo C₁-C₃, alquenilenilo C₂-C₃, y NR⁴;

donde Z es C=O o CHR⁵;

donde R se selecciona entre

donde R¹ se selecciona entre

no sustituidos o sustituidos,

donde R¹ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -OC(O)R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, aminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalquil-carbonilamino, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxi-alcoxi, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, halo, -OR³, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, alquilo C₁-C₃, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, fenilalquilo C₁-C₃ sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 4-6 miembros, y heterociclilalquilo C₁-C₃ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino;

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₆, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, cicloalquilo C₃-C₆, fenilalquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, cicloalquilalquilo C₃-C₆ y haloalquilo C₁-C₆;

donde R⁴ se selecciona independientemente entre H, y alquilo C₁-C₆;

donde R⁵ se selecciona independientemente entre H, -OR³, y alquilo C₁-C₆; y

donde R⁶ se selecciona entre H, halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -SOR³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, nitro, alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R², alquenilo C₂-C₆ sustituido con uno o más R² y alquinilo C₂-C₆ sustituido con uno o más R²;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Y es NH; donde X es CH; donde Z es CHR⁵; y donde R⁵ se selecciona independientemente entre H, -OH, y metilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R es heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado de 9-10 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo sustituido con oxo que contiene N fusionado de 9-10 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde R se selecciona entre quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo, quinazolin-6-ilo, 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indol-5-ilo, isoindol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo y benzotriazo)-6-ilo; donde R está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 1-metilpiperidinilmetoxi, dimetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R es heteroarilalquilo C₁-C₂ que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilalquilo C₁-C₂ fusionado que contiene nitrógeno de 9-10 miembros; donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, amino, alcoxi C₁-C₃, hidroxilo, alquilo C₁-C₃ y haloalquilo C₁-C₂; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde R está sustituido o no sustituido seleccionado entre (3-piridil)-(CH₂)₂-, (4-piridil)-CH₂-, (4-pirimidinil)-CH₂-, (5-pirimidinil)-CH₂-, (6-pirimidinil)-CH₂-, (4-piridazinil)-CH₂-, (6-piridazinil)-CH₂-, 5-indazolil-CH₂-, 4-quinolinil-CH₂-, 6-quinolinil-CH₂-, pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH₂-, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH₂-, 5-isoquinolinil-CH₂- y 4-quinazolinil-CH₂-; donde R no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R se selecciona entre indazol-6-ilo, (3-piridil)-(CH₂)₂-, (4-piridil)-CH₂-, pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH₂-, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH₂-, 6-quinolinil-CH₂- y 4-quinolinil-CH₂-; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R⁶ es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, hidroxi, alcoxi C₁-C₂, haloalcoxi C₁-C₂, amino, alquil(C₁-C₂)amino, heterociclilalquil(C₁-C₂)amino de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, aminosulfonilo, cicloalquilo C₃-C₆, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, alquilo C₁-C₄, ciano, hidroxi(C₁-C₂)alquilo, carboxialquilo C₁-C₃, nitro, alquenilo C₂-C₃, alquinilo C₂-C₃ y haloalquilo C₁-C₂; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la Reivindicación 7, donde R⁶ es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, cloro, flúor, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, dimetilamino, aminosulfonilo, carboximetilo, ciclopropilo, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, metilo, etilo, propilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, propinilo, trifluorometilo y heteroarilo seleccionado entre tienilo, furanoilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo donde el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la Reivindicación 8, donde R⁶ es H; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R¹ se selecciona entre heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9 a 11 y 14 miembros no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la Reivindicación 11, donde R¹ se selecciona entre 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo; donde R¹ no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluoro-butilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidinil-etoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxi-etoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetil-aminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

13. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, donde R¹ se selecciona entre heteroarilo bicíclico de 5-6 y 9-10 miembros no sustituido o sustituido; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, fenilalquilenilo C₁-C₄ sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, haloalcoxi C₁-C₂, feniloxi sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilalquilo C₁-C₄ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, sustituido opcionalmente heterociclilalquenilo C₂-C₄ de 4-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterocicliloxi de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterocicliloalcoxi C₁-C₄ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclil-alquil(C₁-C₄)carbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, haloalquilo C₁-C₂, aminoalquilo C₁-C₄, nitro, amino, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquil(C₁-C₂)sulfonilo, alquil(C₁-C₄)carbonilo, alquil(C₁-C₃)aminoalquil(C₁-C₃)carbonilamino, alquil(C₁-C₃)aminoalquilo C₁-C₃, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi C₁-C₃, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi(C₁-C₃)alcoxi C₁-C₃, alcoxi(C₁-C₄)carbonilo, hidroxialquilo C₁-C₄,

y alcoxi C₁-C₄ y donde cada heterociclilo sustituido opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino; donde R^c se selecciona entre H, metilo, H, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y donde R^a y R^b se seleccionan independientemente entre H y trifluorometilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

14. Los compuestos de la Reivindicación 13, donde R¹ se selecciona entre tienilo, indolilo, piridilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinazolinilo, furilo y pirrolilo; sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, dimetilaminometilcarbonilamino, bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroxi-metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R¹ se selecciona entre fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, fenilalquilenilo C₁-C₄ sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, haloalcoxi C₁-C₂, feniloxi sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilalquilo C₁-C₄ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo C₂-C₄ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterocicliloxi de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalcoxi C₁-C₄ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalquil(C₁-C₄)carbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, haloalquilo C₁-C₂, aminoalquilo C₁-C₄, nitro, amino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, alquil(C₁-C₂)sulfonilo, alquil(C₁-C₄)carbonilo, alquil(C₁-C₃)aminoalquil(C₁-C₃)carbonilamino, alquil(C₁-C₃)aminoalquilo C₁-C₃, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi C₁-C₃, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi-(C₁-C₃)alcoxi C₁-C₃, alcoxi(C₁-C₄)carbonilo, hidroxialquilo C₁-C₄,

y alcoxi C₁-C₄ donde heterociclilo sustituido opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino; donde R^c se selecciona entre H, metilo, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y donde R^a y R^b se seleccionan independientemente entre H y trifluorometilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto de la Reivindicación 13, donde R¹ se selecciona entre fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroxi-metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

17. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R¹ es

donde cada uno de R^x y R^y se selecciona independientemente entre H, bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino)-acetilamino y 2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

18. El compuesto de la Reivindicación 17, donde R^x se selecciona entre cloro, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, y trifluorometoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

19. El compuesto de la Reivindicación 17 donde cada uno de R^y se selecciona entre H, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino)-acetilamino y 2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R¹ se selecciona entre fenilalquilo C₁-C₂ sustituido o no sustituido; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

21. El compuesto de la Reivindicación 20, donde R¹ se selecciona entre 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofenil-etilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto de la Reivindicación 1 de fórmula II

donde R¹ se selecciona entre

no sustituidos o sustituidos,

donde R¹ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, oxo, -OC(O)R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo, heterociclilo de 4-9 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, halo, hidroxi, alcoxi, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, fenilalquilo C₁-C₃ sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-6 miembros, y heterociclilalquilo C₁-C₃ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente;

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, cicloalquilo C₃-C₆, sustituido opcionalmente fenilalquilo, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo C₃-C₆ sustituido opcionalmente y haloalquilo C₁-C₆;

donde R⁵ es H, metilo o hidroxi; y

donde R⁷ se selecciona entre heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o no sustituido; donde R⁷ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR³, -SR³, -SO₂R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

23. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R¹ se selecciona entre fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, oxo, -OC(O)R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo C₃-C₆, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C₁-C₆, aralquilo C₁-C₆, oxo, alcoxi C₁-C₆, amino y alquil(C₁-C₆)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi C₁-C₃, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi(C₁-C₃)alcoxi C₁-C₃, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₄, fluoroalquilo C₁-C₂, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente fenilmetilo, heterociclilalquilo C₁-C₂ de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

24. El compuesto de la Reivindicación 23, donde R¹ se selecciona entre fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

25. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R¹ se selecciona entre heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados fusionados de 5-6 miembros o de 9-10 miembros sustituidos o no sustituidos; donde R¹ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, oxo, -OC(O)R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo C₃-C₆, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(inferior)amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₄, fluoroalquilo C₁-C₂, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C₁-C₂ de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

26. El compuesto de la Reivindicación 25, donde R¹ es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado entre pirazol-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo; donde R¹ sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo, 1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetil-carbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluoro-metil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluoro-metil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 4-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

27. El compuesto de la Reivindicación 26, donde R¹ está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, amino, aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

28. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R¹ se selecciona entre 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

29. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R⁷ se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido, donde R⁷ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR³, -SR³, -SO₂R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, sustituido opcionalmente heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₄, fluoroalquilo C₁-C₂, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C₁-C₂ de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

30. El compuesto de la Reivindicación 29, donde R⁷ se selecciona entre 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 6-piridazinilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

31. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R⁷ se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros sustituido o no sustituido, donde R⁷ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR³, -SR³, -SO₂R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₄, fluoroalquilo C₁-C₂, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, sustituido opcionalmente heterociclilo de 3-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C₁-C₂ de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

32. El compuesto de la Reivindicación 31, donde R⁷ se selecciona entre 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

33. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R¹ se selecciona entre 4-terc-butilfenilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 3-terc-butilpirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 4,4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; donde R⁵ es H; y donde R⁷ se selecciona entre 6-quinolinilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 4-piridilo y 3-aminopirid-4-ilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

34. El compuesto de la Reivindicación 22 y sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado entre

2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-7-((4-piridinilmetil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;

2-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[(piridin-4ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{1-oxo-7-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; y

2-[4,4-dimetil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.

35. El compuesto de la Reivindicación 1 de fórmula III

donde R¹ se selecciona entre

no sustituidos o sustituidos,

donde R¹ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, oxo, -OC(O)R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo, heterociclilo de 4-9 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, halo, hidroxi, alcoxi, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, fenilalquilo C₁-C₃ sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-6 miembros, y heterociclilalquilo C₁-C₃ de 4-6 miembros sustituido opcionalmente;

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₆, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, cicloalquilo C₃-C₆ sustituido opcionalmente, fenilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo C₃-C₆ sustituido opcionalmente y haloalquilo inferior;

donde R⁵ es H, metilo o hidroxi; y

donde R⁷ se selecciona entre heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o no sustituido; donde R⁷ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR³, -SR³, -SO₂R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

36. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R¹ se selecciona entre fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, oxo, -OC(O)R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, C_3-6-cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, alquil(C₁-C₃)amino-C_1-3-alcoxi, alquil(C₁-C₃)aminoalcoxi(C₁-C₃)alcoxi C₁-C₃, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₄, fluoroalquilo C₁-C₂, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C₁-C₂ de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

37. El compuesto de la Reivindicación 36, donde R¹ se selecciona entre fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

38. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R¹ se selecciona entre heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados fusionados de 5-6 miembros o de 9-10 miembros sustituidos o no sustituidos; donde R¹ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR³, -SR³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, oxo, -OC(O)R³, -SO₂R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, -NR³C(O)NR³R³, cicloalquilo C₃-C₆, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(inferior)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R³ se selecciona independientemente entre H, alquilo C₁-C₄, fluoroalquilo C₁-C₂, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C₁-C₂ de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

39. El compuesto de la Reivindicación 38, donde R¹ es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado entre pirazol-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo; donde sustituido R¹ está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo, 1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, metil-sulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminopropilo, dimetil-aminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

40. El compuesto de la Reivindicación 39, donde R¹ está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, amino, aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

41. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R¹ se selecciona entre 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

42. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R⁷ se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido, donde R⁷ sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR³, -SR³, -SO₂R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -C(O)R³, -NR³R³, -SO₂NR³R³, -NR³C(O)OR³, -NR³C(O)R³, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁-C₆, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C₁-C₆)amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C₁-C₆ sustituido con uno o más R²;

donde R² se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C₁-C₃)amino, dialquil(C₁-C₃)amino, fenilo s