Péptidos cíclicos que tienen la siguiente Fórmula I:

(Fórmula I)c(R1-Arg-Gly-Asp-R2)

en la que:

c significa cíclico;

R1 un aminoácido con fórmula general: -NX-CY(Z)-CO-; en la que

X se selecciona entre el grupo que está constituido por: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo C6-C10, bencilo, (CH2)n-COR, (CH2)n-NHR'', 4-COR-bencilo, 4-(CH2-NHR'')-bencilo; en la que n es un número entero de 1 a 5;

Y se selecciona entre el grupo que está constituido por: H, CHmFm''; en la que m + m'' = 3, en que m y m'' son números enteros de 0 a 3;

Z se selecciona entre el grupo que está constituido por: H, (CH2)n1-NHR'', 4-NHR''-(CH2)n1-bencilo, 4-COR-bencilo, en la que n1 es un número entero de 0 a 5;

R se selecciona entre el grupo que está constituido por: W, OW, N[CH2-CO-NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW]2, NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW, NW-(CH2-CH2NH)n2-CH2-CH2NHW; en las que n2 es un número entero de 1 a 22; y

W se selecciona entre el grupo que está constituido por: H, alquilo C1-C3;

R'' se selecciona entre el grupo que está constituido por: H, CO-(CH2)n2-COOW, CO-CH2-O-(CH2CH2 O)n2-CH2-NHW, CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW: en las que n2 tiene el significado que se ha reseñado anteriormente; y

R2 se selecciona entre el grupo que está constituido por: D-Phe, D-4-terc-butil-Phe, D-4-CF3-Phe, D-4-acetilamina-Phe;

sus mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales y sus sales farmacéuticamente aceptables

Derivados ciclopeptídicos con actividad anti-integrina.

Campo de la invención

Los objetos de la presente invención son compuestos útiles como medicamentos, procedimientos para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos para la preparación de medicamentos útiles para la terapia de enfermedades debidas a angiogénesis anormal.

Antecedentes de la invención

En pacientes oncológicos, la quimioterapia es, en muchos casos, la única opción de tratamiento contra un cáncer diseminado. Una aproximación para mejorar la eficacia y reducir la toxicidad de la terapia anticáncer es administrar fármacos que tengan como diana los receptores implicados en la angiogénesis tumoral.

En la adhesión entre una célula y otra y entre células y la matriz extracelular están implicadas integrinas tanto en el proceso de angiogénesis tumoral como en el proceso metastático. En particular, los receptores de integrinas a_?ß₃ y a_?ß₅ se expresan fuertemente en las células endoteliales de los microvasos de tumores humanos y en las propias células tumorales.

En la actualidad se reconoce generalmente que la vascularización de tumores es una diana prometedora para terapia anticáncer [H. Jin y J. Varner, Br. J. Cancer, 2004, 90(3): 561-5].

En los últimos años, numerosos estudios han demostrado que derivados ciclopeptídicos que contienen la secuencia Arg-Gly-Asp presentan alta afinidad para receptores de integrina.

Se está estudiando la inhibición de la progresión y la neoangiogénesis tumorales usando péptidos RGD cíclicos y algunos estudios ya han mostrado resultados prometedores.

Por ejemplo, se ha demostrado recientemente en un carcinoma de colon inducido químicamente en ratas que el comienzo tardío de tratamiento con péptidos bloqueadores de integrina dio como resultado la inhibición de crecimiento tumoral y la reducción de carga tumoral que parece que está mediada, al menos en parte, por inhibición de neoangiogénesis (Haier J. y col., Clin Exp Matastasis, 2002; 19 (8); 665-72). Por lo tanto, la inhibición de receptor de integrina a_?ß₃ parece que es una buena estrategia terapéutica contra el cáncer.

Además, estos péptidos RGD cíclicos también pueden tener aplicaciones terapéuticas interesantes en enfermedades cardiovasculares, osteoporosis e infecciones virales que utilizan integrinas celulares en su penetración en las células diana (por ejemplo VIH). Compuestos de este tipo son útiles para dirigir fármacos de quimioterapia, particularmente fármacos anticáncer, contra aquellas células que expresan niveles altos de receptores de integrina. De esta manera, se consigue una respuesta terapéutica eficaz con bajos efectos laterales inducidos por el agente de quimioterapia.

Hauber R., y col., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7461 estudiaron la influencia de los cambios conformacionales de pentapéptidos cíclicos que contienen RGD de fórmula RGD-XX sobre el perfil de inhibición de estos últimos sobre diversos tipos de receptores de integrina. Al variar la naturaleza de los dos últimos restos aminoácido (es decir, XX) los autores concluyeron que la naturaleza del último resto no tenía influencia alguna sobre el perfil inhibidor del ciclo completo. Sin embargo, no se reseñaron datos respecto a a_?ß₅.

El documento DE19725368 describió derivados de fórmula RGD-XX, aunque, como no se describieron en esta patente datos biológicos respecto a derivados de este tipo, este documento no da retrospectiva alguna sobre la influencia de diversos restos en la posición 4 y/o la 5 de la estructura cíclica.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a derivados ciclopeptídicos dotados de actividad anti-integrina, y particularmente a péptidos cíclicos que contienen, además de una secuencia de tres aminoácidos que es constante en todos los compuestos que se describen en este documento, otros dos restos que están constituidos por aminoácidos naturales o no naturales, que pueden estar sustituidos sobre el nitrógeno o sobre el Ca con un resto que está constituido por un grupo funcional o una cadena terminal con un grupo funcional que, inesperadamente, potencia su unión a integrinas a_?ß₃ y a_?ß₅. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de dichos compuestos, el uso de los mismos como medicamentos, particularmente como inhibidores de receptor de integrina, con acción útil en el tratamiento de enfermedades tales como retinopatía, insuficiencia renal aguda, osteoporosis y metástasis y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos, cuando se marcan adecuadamente, también son útiles como agentes de diagnóstico para la detección de masas tumorales pequeñas y episodios de oclusión arterial.

Los fármacos vehiculados por los ciclopéptidos según la presente invención pertenecen a clases de agentes citotóxicos tales como agentes alquilantes (ciclofosfamidas, nitrosoureas), antimetabolitos (metotrexato, 5-fluoruracilo, arabinósido de citosina), productos naturales (doxorubicina y análogos estructurales, actinomicina D, bleomicina, alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, y mitomicina C).

Para una descripción exhaustiva del estado de la técnica respecto a los compuestos receptores de integrinas a_?ß₃ y a_?ß₅ y sus aplicaciones, se remite al lector al documento WO 2004/011487, a nombre del solicitante, al que también se hace referencia explícita en conexión con los antecedentes científicos.

Sorprendentemente, las moléculas resultantes de la presente invención demuestran afinidad para integrinas, que a veces es considerablemente mayor que la que se observa para los ciclopéptidos que pertenecen a la misma clase y que se describen en la bibliografía [H. Kessler, y col., J. Med. Chem., 1999, 42, 3033-40].

Por lo tanto, esta invención proporciona inhibidores de integrina del tipo a_?ß₃ y a_?ß₅, que son mucho más potentes que los compuestos conocidos.

Por lo tanto, el principal objeto de la presente invención son compuestos de Fórmula I, como sigue:

(Fórmula I)c(R₁-Arg-Gly-Asp-R₂)

en la que:

sus mezclas racémicas, sus enantiómeros...

1. Péptidos cíclicos que tienen la siguiente Fórmula I:

(Fórmula I)c(R₁-Arg-Gly-Asp-R₂)

en la que:

2. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que está constituido por:

3. Un compuesto de fórmula:

4. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1-3 que comprende la síntesis del péptido lineal y su posterior ciclación.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la síntesis del péptido se realiza en fase sólida o en disolución.

6. Uso del compuesto según las reivindicaciones 1-3 para la preparación de medicamentos.

7. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 ó 3 en mezclas con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composiciones según la reivindicación 7, que contienen adicionalmente un fármaco que está selecciono entre el grupo que está constituido por agentes anticáncer, antiparasitarios o antivirales, bien en formas de dosificación separada o única.

9. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un medicamento con actividad inhibidora de receptor de integrina.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho medicamento es útil para el tratamiento de enfermedades que se derivan de angiogénesis anormal.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que está constituido por tumores que sobreexpresan integrinas, tanto natural como inducida, formas inflamatorias (por ejemplo artritis reumatoide), enfermedades oculares, retinopatía, insuficiencia renal aguda, osteoporosis y metástasis, enfermedades cardiovasculares (infarto y lesión cardíaca).

12. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un medicamento con actividad antiparasitaria por medio de inhibición de integrina.

13. Composición que contiene un derivado radiomarcado de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, ó 3.

14. Uso de un derivado radiomarcado de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, ó 3 para la preparación de un agente de diagnóstico.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que se usa dicho agente de diagnóstico para la detección de masas tumorales pequeñas o episodios de oclusión arterial.