Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

Derivados antibacterianos de quinolina.

Esta invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, con inclusión pero sin carácter limitante de enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos.

Antecedentes de la invención

Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB han aumentado 20% mundialmente con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, TB sigue siendo, después del SIDA, la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en el mundo. La TB epidémica se ve complicada por la creciente ola de cepas multi-fármaco-resistentes, y la simbiosis letal con el HIV. Las personas que son HIV-positivas y se infectan con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que quienes son HIV-negativos, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con HIV/SIDA en todo el mundo.

Los métodos existentes de tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante 7 meses más en los pacientes infectados con HIV. Para los pacientes infectados con cepas multifármaco-resistentes de M. tuberculosis, se añaden a las terapias de combinación agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxacino y ofloxacino. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia de duración inferior a 6 meses.

Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la mejor manera de conseguir esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes dejan de ser infecciosos. La fase de 4 a 6 meses de continuación, o fase esterilizante, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. Se necesitan también fármacos que faciliten la aceptación por requerir supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la duración total de tratamiento y la frecuencia de administración de fármacos proporcionaría el beneficio máximo.

Un factor que complica la TB epidémica es la incidencia creciente de cepas multifármaco-resistentes o MDR-TB. Hasta 4% de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB - aquéllos que resisten a los fármacos más eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampicina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de demostrar actividad contra las cepas MDR.

El término "fármaco-resistente" como se utiliza anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria es un término bien comprendido por las personas expertas en microbiología. Una Micobacteria fármaco-resistente es una Micobacteria que ya no es sensible a al menos un fármaco previamente eficaz; que ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque de los antibióticos por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa fármaco-resistente puede transmitir a su progenie dicha capacidad de resistencia. Dicha resistencia puede ser debida a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a diversos fármacos.

La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis fármaco-resistente debida a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos) que son en el momento actual los dos fármacos anti-TB más potentes. Así pues, siempre que se utilice o en lo sucesivo en esta memoria "fármaco-resistente" incluye multifármaco-resistente.

Otro factor en el control de la TB epidémica es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2000 millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, si bien asintomáticamente. Aproximadamente el 10% de estos individuos corren el riesgo de desarrollar TB activa a lo largo de su vida. La epidemia global de TB es alimentada por infección de pacientes de HIV con TB y aumento de cepas de TB multifármaco-resistente (MDR-TB). La reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad y da cuenta de 32% de los fallecimientos en los individuos infectados por HIV. Para controlar la TB epidémica, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar los bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede llegar a reactivarse para causar la enfermedad por varios factores como la supresión de la inmunidad del hospedador por el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral a o interferón-?. En el caso de los pacientes HIV-positivos, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente consiste en regímenes de 2-3 meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento no está clara todavía y adicionalmente la duración de los tratamientos es una limitación importante en los ambientes con recursos limitados. Por tanto, existe una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para los individuos que albergan bacilos de TB latentes. Los bacilos tuberculosos penetran en los individuos sanos por inhalación; los mismos son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una respuesta inmunitaria potente y la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T. Después de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedador causa la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con algunos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de los individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias están muertas en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos sobreviven todavía y se cree que existen en un estado hipometabólico no replicante y son tolerantes a la destrucción por los fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los ambientes fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin presentar síntoma clínico alguno de enfermedad. No obstante, en el 10% de los casos estos bacilos latentes pueden reactivarse para causar la enfermedad. Una de las hipótesis concerniente al desarrollo de estas bacterias persistentes es el ambiente pato-fisiológico en las lesiones humanas, a saber tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes, y pH ácido. Se ha postulado que estos factores hacen que estas bacterias se vuelvan fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos anti-micobacte-rianos.

Además del tratamiento de la TB epidémica, existe el problema emergente de resistencia a los agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae penicilina-resistente,...

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde

p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R¹ es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C_2-6alquenilo, C_2-6alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR¹¹, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^5aR^4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)-, o Het;

R² es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula

en donde Y es CH₂, O, S, NH o N-alquilo;

R³ es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o

R⁴ y R⁵, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo, arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH₂; o

R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo:

R^4a y R^5a, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;

R⁶ es arilo¹ o Het;

R⁷ es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;

R⁸ es hidrógeno o alquilo;

R⁹ es oxo; o

R⁸ y R⁹ forman juntos el radical -CH=CH-N=;

R¹⁰ es hidrógeno, C_1-6alquilo o arilC_1-6alquilo;

R¹¹ es hidrógeno o alquilo;

Z es S o NR¹⁰;

arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C_2-6alquenilo sustituido opcionalmente con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;

arilo¹ es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde

R³ es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o

R⁴ y R⁵, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo, alquiloxialquilo; arilalquilo, Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH₂; o

R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo;

arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde alquilo representa C_1-6alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R¹ es halo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde p es igual a 1.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R² es C_1-6alquiloxi.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R³ es arilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a 1 ó 2.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R⁴ y R⁵ representan C_1-6alquilo o en donde R⁴ y R⁵ se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos y forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos con C_1-6alquilo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R⁶ es arilo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R⁷ es hidrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z es S.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde Z es NR¹⁰.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹ es halo; R² es C_1-6alquiloxi; R³ es arilo; R⁴ y R⁵ son C_1-4 alquilo; o R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos con

C_1-6alquilo, R⁶ es arilo;

R⁷ es hidrógeno;

q es 1 ó 2;

p es 1;

R¹⁰ es C_1-6alquilo o bencilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en donde R¹ es bromo; R² es metiloxi; R³ es fenilo; R⁴ y R⁵ son metilo o etilo; o R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos con C_1-4 alquilo; R⁶ es fenilo.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.

19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la infección bacteriana es una infección con una bacteria Gram-positiva.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en donde la bacteria Gram-positiva es Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus.

22. Una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos.

23. Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en donde la bacteria Gram-positiva es Staphylococcus aureus meticilina-resistente.