Un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I):

Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina, útil como un inhibidor de PI3K.

Prioridad de la invención

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/794.966, que se presentó el 26 de abril de 2006. Se incorpora por la presente el contenido completo de esta solicitud provisional a la presente memoria como referencia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina y a su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K).

Antecedentes de la invención

El fosfatidilinositol (de aquí en adelante abreviado como "PI") es uno de una serie de fosfolípidos que se encuentran en membranas celulares. En los últimos años, se ha evidenciado que el PI desempeña un papel importante en la transducción de señal intracelular. A finales de los 80, se encontró que la cinasa PI3 (PI3K) es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664).

Se consideró originalmente que la PI3K era una sola enzima, pero ahora se ha aclarado que están presentes una pluralidad de subtipos en PI3K. Cada subtipo tiene su propio mecanismo de regulación de la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K basándose en su especificidad de sustrato in vitro (B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol. Sci., 22, 267). Los sustratos de PI3K de clase I son PI, 4-fosfato de PI (PI4P) y 4,5-difosfato de PI (PI(4,5)P2). Las PI3K de clase I se dividen además en dos grupos, de clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de clase Ia incluyen los subtipos de PI3K p110a, p110ß y p110d, que transmiten señales desde receptores acoplados a tirosina cinasa. Las PI3K de clase Ib incluyen un subtipo p110? activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y PI(4)P son conocidos como sustratos de PI3K de clase II. Las PI3K de clase II incluyen PI3K de subtipos C2a, C2ß y C2?, que se caracterizan hbox{por contener dominios C2 en el extremo C. El sustrato de PI3K de clase III es sólo PI.}

En los subtipos de PI3K, el subtipo de clase Ia ha sido el investigado más extensamente hasta la fecha. Los tres subtipos de clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factor de crecimiento con actividad tirosina cinasa o productos oncogénicos, induciendo así la actividad de PI3K de la subunidad catalítica p110, que fosforila su sustrato lipídico. Por tanto, los subtipos de clase Ia se considera que están asociados a la proliferación celular y la carcinogénesis.

El documento WO 01/083456 describe una serie de derivados de heteroarilo condensados que tienen actividad como inhibidores de PI3K y que suprimen el crecimiento de células cancerosas.

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora que una tienopirimidina particular es un potente inhibidor de PI3K con propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de tipo fármaco. El compuesto exhibe selectividad por PI3K de clase Ia frente a la clase Ib, en particular por el subtipo P110a.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención

La tienopirimidina de fórmula (I) es 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina.

Una estrategia sintética adecuada para producir el compuesto de la invención emplea el precursor carboxaldehído de fórmula (II):

Partiendo de este precursor, la síntesis comprende efectuar, en cualquier orden, una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio (de tipo Suzuki) y una aminación reductiva. Por tanto, puede prepararse un compuesto de la invención mediante un proceso que comprende:

a) tratar un compuesto de fórmula (II):

con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula (IV):

en la que cada R¹⁵ es H o alquilo C₁-C₆ o los dos grupos OR¹⁵ forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de Pd, y tratar el compuesto resultante de fórmula (III):

con una amina de fórmula (V)

en presencia de un agente reductor adecuado; o

(b) tratar un compuesto de fórmula (II)

con una amina de fórmula (V)

en presencia de un agente reductor adecuado; y tratar el compuesto resultante de fórmula (VI):

con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula

en la que cada R¹⁵ es H o alquilo C₁-C₆ o los dos grupos OR¹⁵ forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de Pd.

En consecuencia, la presente invención proporciona además un proceso para producir un compuesto de la invención como se define anteriormente, comprendiendo dicho proceso tratar un compuesto de fórmula (III):

con una amina de fórmula (V)

en presencia de un agente reductor adecuado.

El proceso así definido puede comprender además producir el compuesto de fórmula (III) mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (II):

con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula (IV):

en la que cada R¹⁵ es H o alquilo C₁-C₆ o los dos grupos OR¹⁵ forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de Pd.

Adicionalmente, la presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de la invención como se define anteriormente, comprendiendo dicho proceso tratar un compuesto de fórmula (VI):

con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula (IV):

en la que cada R¹⁵ es H o alquilo C₁-C₆ o los dos grupos OR¹⁵ forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de Pd.

El proceso así definido puede comprender además producir el compuesto de fórmula (VI) tratando un compuesto de fórmula (II)

con una amina de fórmula (V)

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una monosal o una disal.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es una monosal o una disal con ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es dimesilato de 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina.

6. Un proceso para producir un compuesto como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso:

(a) tratar un compuesto de fórmula (III):

con una amina de fórmula (V)

en presencia de un agente reductor adecuado; o

(b) tratar un compuesto de fórmula (VI)

con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula (IV)

en la que cada R¹⁵ es H o alquilo C₁-C₆ o los dos grupos OR¹⁵ forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de Pd.

7. Un proceso para producir una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso tratar una tienopirimidina de fórmula (I):

con un ácido adecuado en un disolvente adecuado.

8. Una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Una composición según la reivindicación 8 que se formula para administración oral.

10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que surge por un crecimiento, función o comportamiento celular anormal asociado a la cinasa PI3K.

12. Un compuesto para uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona de cáncer, trastornos inmunitarios, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos y trastornos neurológicos.

13. Un compuesto para uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona de tumores sólidos de colon, mama, cerebro, hígado, ovario, pulmón, cabeza y cuello; tumores gástricos; glioblastoma; melanoma; neuroblastoma; cánceres de próstata, de endometrio, hepatocelular y de tiroides y cáncer de cuello uterino, de próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago o piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM), carcinoma microcítico, adenocarcinoma pulmonar, de hueso, colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de conductos biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, tricoleucemia, de cavidad bucal y faringe (oral), de labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.

14. Un kit para tratar una enfermedad o trastorno que surge por un crecimiento, función o comportamiento celular anormal asociado a la cinasa PI3, que comprende

(a)una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1; (b)instrucciones para uso; y (c)una segunda composición farmacéutica en la que la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto que tiene actividad antihiperproliferativa y las instrucciones son para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente necesitado de ello.

15. Un producto que comprende

(a)un compuesto como se define en la reivindicación 1; y (b)un compuesto que tiene actividad antihiperproliferativa, para administración separada, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.

 

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