Un derivado amida, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] en cualquiera de los siguientes casos (A) y (B), o una sal del mismo.

Derivado de amina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado amida o una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende un derivado amida o una sal del mismo en forma de principio activo.

Mientras la tirosina quinasa BCR-ABL (véase, por ejemplo, Documento No Patente 1) produce el desarrollo aberrante de las células, un compuesto que inhibe su actividad es útil para la prevención o tratamiento de enfermedades originadas por la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL, por ejemplo la leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda (véase, por ejemplo, Documento No Patente 2).

Técnica anterior

El bcr es un gen que existe en el cromosoma veintidós humano y el abl es un gen que existe en el cromosoma nueve humano, y el cromosoma Filadelfia se forma por translocación de los cromosomas veintidós y nueve. Se sabe que un producto génico del cromosoma, BCR-ABL, es una proteína que tiene actividad de tirosina quinasa y genera constantemente la señal de crecimiento para producir el desarrollo aberrante de las células (véase, por ejemplo Documento No Patente 2).

Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL hace posible suprimir el desarrollo celular originado por la quinasa y un compuesto que inhibe la actividad es adecuado para ser usado como agente terapéutico para enfermedades tales como la leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda. Si bien Glivec® (ver, por ejemplo, Documento de Patente 1) ya ha sido puesto en el mercado como una droga que tiene la misma acción, otras drogas que tienen el mismo mecanismo de acción nunca han sido puestas en el mercado y de este modo ha sido necesario desarrollar medicamentos de mayor excelencia.

Se ha informado recientemente que a menudo se reconoce la recurrencia en pacientes en los que se obtiene remisión por administración de Glivec® en la leucemia linfoblástica aguda BCR-ABL-positiva, además de los ejemplos de crisis blástica de la leucemia mielógena crónica (véase, por ejemplo, Documento No Patente 3). Como resultado del examen de las células con leucemia de los pacientes que sufren de recurrencia de la enfermedad, se reconoce la aparición de una variante tal como la E255K (véase, por ejemplo, Documentos No Patentes 4 a 7). También en los ejemplos de administración de Glivec® a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda BCR-ABL-positiva, se reconoce la aparición de células resistentes que exhiben principalmente la variación de la E255K (véase, por ejemplo, Documento No patente 8). Con el aumento del uso de Glivec®, los pacientes resistentes también aumentan y de este modo es necesario desarrollar una terapia.

Documento de Patente 1:

Patente japonesa no examinada No. 6-87834

Documento de Patente 2:

Folleto de publicación internacional WO 02/22597

Documento No Patente 1:

Shtivelman E, et al.: Nature, 1985, 315, 550-554

Documento No Patente 2:

Daley G.O. et al.: Science, 1990, 247, 824-830

Documento No Patente 3:

Druker B J, et al.: N Engl J Med, 2001, 344, 1038-1042

Documento No Patente 4:

Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28

Documento No Patente 5:

Gorze M E, et al.: Science, 2001, 293, 876-880

Documento No Patente 6:

Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572

Documento No Patente 7:

Hochhaus A, et al.: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196

Documento No Patente 8:

Hofmann W-K, et al.: blood, 2002, 99, 1860-1862

Documento No Patente 9:

Deninger W N, et al.: blood, 2000, 96, 3343-3356

Documento No Patente 10:

J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135

Documento No Patente 11:

J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157

Documento No Patente 12:

Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950; 69, 673-699

Documento No Patente 13:

J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518

Documento No Patente 14:

J. Med. Chem., 1975, 18, 1077-1088

Documento No Patente 15:

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239

Documento No Patente 16:

J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462

Documento No Patente 17:

J. Med. Chem., 2000, 43(8), 1508-1518

Documento No Patente 18:

Khim. Geterotsikl. Soedim., 1981, (7), 958-962

Documento No Patente 19:

J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 579-582

Documento No Patente 20:

Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1989, 39(2), 1196-1201

Documento No Patente 21:

J. Org. Chem., 1996, 61, 7240-7241

Divulgación de la invención

Un objetivo de la presente invención es proveer un derivado amida que tiene una excelente actividad inhibidora de la tirosina quinasa BCR-ABL, o una sal del mismo.

Los presentes inventores han estudiado intensamente acerca de varios compuestos y han hallado que el objetivo anterior se obtiene por el derivado amida de la presente invención, y de este modo la presente invención ha sido completada.

Es decir, la presente invención se refiere a un derivado amida, el cual es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] en cualquiera de los siguientes casos (A) y (B), o una sal del mismo, (en adelante denominado un "compuesto de la presente invención").

[A]

R¹ representa un grupo amino cíclico saturado (el grupo amino cíclico saturado puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo), monoalquilamino o dialquilamino.

R² representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo o ciano.

R³ representa hidrógeno, halógeno o alcoxi.

Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas [2] a [8].

Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo (Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, halógeno y amino).

Se hace una excepción para un compuesto en el que R¹ es (i) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo, (ii) monoalquilamino, o (iii) dialquilamino, Het1 es un grupo de la fórmula [6] y Het2 es pirazinilo o piridilo que pueden estar sustituidos con alquilo.

(B)

R¹ representa 4-metilpiperazin-1-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-n-propilpiperazin-1-ilo, cis-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, morfolino, dimetilamino o dietilamino.

R² representa metilo, halógeno, trifluorometilo, metoxi, metoxicarbonilo, nitro, dimetilcarbamoílo o ciano.

R³ representa hidrógeno, bromo o metoxi.

Het1 representa un grupo de la fórmula [6].

Het2 representa 3-piridilo.

La presente invención además se refiere a una composición...

1. Un derivado amida, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] en cualquiera de los siguientes casos (A) y (B), o una sal del mismo.

(A)

R¹ representa un grupo amino cíclico saturado, en el que el grupo amino cíclico saturado puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo; monoalquilamino o dialquilamino;

R² representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo o ciano;

R³ representa hidrógeno, halógeno o alcoxi;

Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas [2] a [8]:

Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo, en el que el Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, halógeno y amino, con la excepción de un compuesto en el que R¹ es (i) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo, (ii) monoalquilamino, o (iii) dialquilamino, Het1 es un grupo de la fórmula [6], y Het2 es pirazinilo o piridilo que pueden estar sustituidos con alquilo;

(B)

R¹ representa 4-metilpiperazin-1-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-n-propilpiperazin-1-ilo, cis-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, morfolino, dimetilamino o dietilamino;

R² representa metilo, halógeno, trifluorometilo, metoxi, metoxicarbonilo, nitro, dimetilcarbamoílo o ciano;

R³ representa hidrógeno, bromo o metoxi;

Het1 representa un grupo de la fórmula [6];

Het2 representa 3-piridilo.

2. El derivado amida de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R¹ es un grupo amino cíclico saturado en el que el grupo amino cíclico saturado puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, y alcoxicarbonilo; monoalquilamino o dialquilamino,

R² es alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, dialquilcarbamoílo o ciano,

R³ es hidrógeno, halógeno o alcoxi,

Het1 es cualquiera de los grupos de las fórmulas [2] a [8], y

Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo, en el que el Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 halógenos iguales o diferentes.

3. El derivado amida de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un compuesto seleccionado del grupo integrado por los siguientes compuestos (1) a (40), o una sal del mismo:

(1) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida

(2) 3-yodo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-(4(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(3) 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-(4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino)fenil}benzamida,

(4) 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(5) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-ilamino]fenil}benza- mida,

(6) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}ben- zamida,

(7) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3[4-(2-pirazinil)pirimidin-2-ilaminofenil}benzamida,

(8) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(6-cloropiridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil)benzamida,

(9) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil)benzamida,

(10) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{3[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida,

(11) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(1,2-dihidropiridazin-4-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida,

(12) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3}-4-(3-piridazinil)-pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(13) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-4-metil-3(4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(14) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-(4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(15) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(16) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-(2-(3-piridil)piridin-6-ilamino]fenil}benzamida,

(17) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-[3-(3-piridil)piridin-5-ilamino]fenil}benzamida,

(18) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3(3-(3-piridil)fenilamino]-fenil)benzamida,

(19) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[2-(3-piridil)pirazin-6-ilamino]fenil)benzamida,

(20) 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[5-(3-piridil)-1,2,4-triazin-3-ilamino]fenil)benzamida,

(21) 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3(4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(22) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-nitro-N-{4-metil-3-(4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(23) 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil3-(4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(24) 3,5-dibromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(25) 3,5-dimetoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-ilamino]fenil}benzami-da,

(26) 3-[N,N-dimetilcarbamoíl)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(27) 3-bromo-4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(28) 3-bromo-4-[4-(n-propil)piperazin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-ilamino]fenil}benza- mida,

(29) 3-bromo-4-(N,N-dimetilaminometil)-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(30) 3-bromo-4-(N,N-dietilaminometil)-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(31) 3-bromo-4-(1-pirrolidinilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(32) 3-bromo-4-(piperidinometil)-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino)fenil)benzamida,

(33) 3-bromo-4-morfolinometil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(34) 3-bromo-4-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-(4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benza- mida,

(35) 3-bromo-4-(4-metil-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(36) 3-bromo-4-(1-piperazinilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(37) 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-(4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,

(38) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil)benzamida,

(39) 3-metoxicarbonil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-ilamino]fenil}ben-zamida, y

(40) 3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida.

4. Una composición farmacéutica que comprende el derivado amida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo en forma de principio activo.

5. Un inhibidor de la tirosina quinasa BCR-ABL que comprende el derivado amida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo en forma de principio activo.

6. Un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica que comprende el derivado amida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo en forma de principio activo.

7. Un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda que comprende el derivado amida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo en forma de principio activo.

8. Un agente terapéutico para la leucemia mielógena aguda que comprende el derivado amida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo en forma de principio activo.