COMPUESTOS QUE INHIBEN O ESTIMULAN LA PROLACTINA PARA REGULAR LA FUNCION INMUNE.

Utilización de un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento,

siendo preparado dicho medicamento para administración diaria en un momento predeterminado del día para aumentar los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero, para aumentar la respuesta inmune del mamífero

Compuestos que inhiben o estimulan a prolactina para regular la función inmune.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto inhibidor de prolactina o un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune en un mamífero.

Prolactina e Inmunidad

La importancia de la regulación neuroendocrina de la inmunidad ha pasado a ser cada vez más evidente durante la última década (Besedovsky, H.O. y otros, J. Immunol. 135: 750s-754s, 1985; Blalock, J.E., Physiol. Rev. 69: 1-54, 1989; Berozi, I., Dev. Comp. Immunol. 13: 329-341, 1989). Gran parte de este interés se centró en la hormona de la pituitaria anterior, prolactina, que se describió que tiene efectos potentes, aunque poco sistemáticos y a menudo conflictivos, sobre la actividad inmune (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Nicoletti, J. y otros, Reprod. Immunol. 15: 113-121, 1989; Vidaller, A., y otros, Clin. Immunol. Immunopathol. 38: 337-343, 1986; Gerli, R. y otros, Clin. Immunol. 7: 463-470, 1987).

El papel de la prolactina en la inmunidad se ejemplifica mediante estudios que demuestran restauración inducida por prolactina exógena de la competencia inmune en mamíferos hipofisectomizados (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Bercal, I. y otros, Acta Endocrinol. 98: 506-513, 1981). En animales intactos, la administración de prolactina se asociaba con numerosos efectos inmunológicos incluyendo estimulación de respuestas celulares o de anticuerpos, así como estimulación de diversas sustancias que regulan positivamente al sistema inmune tales como IL-2 (tanto producción de IL-2 como expresión del receptor de IL-2); incremento de la cantidad de linfocitos, actividad y respuestas mitogénicas; y aumento de la citotoxicidad de macrófagos (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Bernton, E.W. y otros, Science 239: 401-404, 1988; Rovensky, J. y otros, Int. J. Immuno. Pharmac. 13: 267, 1991).

Otras líneas de pruebas revelan una asociación entre hiperprolactinemia (es decir, niveles elevados de prolactina endógena circulante) que se debe a afecciones naturales, patológicas, farmacéuticas, o relacionadas con estrés, y estados de disfunción inmune, tales como inmunodepresión o enfermedades autoinmunes.

El documento EP 0308197 da a conocer la administración de la proteína somatropina y de prolactina a animales para estimular el sistema inmune incrementando la producción de macrófagos y aumentando el metabolismo oxidativo de los macrófagos.

Las enfermedades autoinmunes para las que se han observado en el pasado asociaciones exacerbantes con prolactina incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE) y esclerosis múltiple. Nicoletti, J. y otros, Reprod. Immunol. 15: 113-121, 1989; Vidaller, A., y otros, Clin. Immunol. Immunopathol. 38: 337-343, 1986; Gerli, R. y otros, Clin. Immunol. 7: 463-470, 1987; McMurray, R. y otros, J. Immunol. 147: 3780, 1991.

Dijkstra y otros, TIPS; 14(4), 1993, p 124-129, da a conocer la utilización de bromocriptina sola o acoplada con prolactina en un modelo animal de esclerosis múltiple. El documento enseña que la administración de la bromocriptina causa un deterioro de las respuestas inmunes y una supresión de los signos clínicos de todas las encefalomielitis alérgicas experimentales.

Se han realizado intentos de tratar esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y cáncer con medicamentos que contienen 5-hidroxitriptófano, L-fenilalanina y opcionalmente otros componentes (DE-A 3519687).

A la luz de estos resultados aparentemente conflictivos, (aumento de la respuesta alo-inmune asociado con un mayor nivel de prolactina, respuesta auto-inmune exacerbada, e inmunodepresión) los efectos de niveles elevados de prolactina en sangre sobre el sistema estaban lejos de ser claros.

En los últimos años, la investigación se ha centrado en mejorar la capacidad del sistema inmune para combatir diversas enfermedades incluyendo tumores. Rápidamente se han ido acumulando pruebas por las experiencias realizadas de que los principales antígenos de histocompatibilidad desempeñan un papel importante en las defensas del huésped contra el desarrollo y expansión de tumores.

Otra línea de investigación se centró específicamente en la supresión de enfermedades autoinmunes, que se caracterizan por la incapacidad del sistema inmune para reconocer a tejido propio como "propio" y por el montaje de una respuesta inmune contra tejido propio como si fuera una sustancia antigénica extraña.

Otra área más de investigación inmunológica intensiva se centra en diversas inmunodeficiencias incluyendo SIDA. A pesar de la intensa investigación, sin embargo, el avance es lento y los mecanismos inmunes implicados están demostrando ser esquivos.

La utilidad clínica de muchos agentes inmunomoduladores potenciales está siendo investigada actualmente por terceras partes. Estos agentes incluyen compuestos obtenidos biológicamente tales como interferones e interleuquinas (y compuestos sintéticos tales como isoprinosina y pirimidinonas). Aunque los interferones y otras citoquinas y linfoquinas son sustancias de origen natural, su utilización clínica (que implicaba administración mediante inyección) no era coherentemente beneficiosa (y/o los resultados favorables eran poco duraderos). Además, las terapias con citoquina y linfoquina estaban acompañadas generalmente por graves efectos secundarios, tales como toxicidad y fiebre.

Por consiguiente, existe una necesidad en el campo de la inmunología de agentes que modifiquen la sensibilidad patológica del sistema inmune y regulen la producción endógena de sustancias que sean, a su vez, reguladores nativos del sistema inmune. La utilización de dichos agentes para "reprogramar" el sistema inmune: (i) mejoraría la resistencia del huésped a la infección y la capacidad para combatir infecciones existentes; (ii) superaría la inmunodepresión, disminuiría la inmunodeficiencia, y mejoraría la inmunidad contra tumores y restauraría la función inmune normal; y (iii) evitaría o suprimiría la autoinmunidad y restauraría la función inmune normal.

Prolactina y Ritmos Circadianos

La investigación demostró que los ritmos circadianos desempeñan papeles importantes en la regulación de las actividades de la prolactina y viceversa.

Publicaciones tales como Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3(Suppl 1): 488-508, 1972; Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984; Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocrinol. 120: 385-391, 1989; Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975 ilustran cómo los ritmos circadianos regulan las actividades de la prolactina. Las variaciones diarias resultantes en la sensibilidad de diversos tipos celulares a prolactina desempeñan un papel principal en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, incluyendo almacenamiento de grasas, sensibilidad lipogénica a insulina, comportamiento migratorio, metamorfosis, reproducción, crecimiento, desarrollo del buche en palomas y desarrollo mamario (Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1): 488-508, 1972; Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H. y otros, Science 173: 1240-1242, 1971). En la regulación de una de las anteriores actividades fisiológicas, puede observarse que la prolactina produce un efecto estimulador o inhibidor sobre una actividad dada, o que no tiene ningún efecto sobre ésta. Estos efectos variables han demostrado recientemente en animales estar en función del momento del máximo endógeno diario (es decir, acrofase) del ritmo de la concentración de prolactina en plasma o en función del momento de la inyección diaria de hormona exógena (o de una sustancia que aumenta los niveles de prolactina) o de la relación entre el máximo endógeno y cualquier máximo inducido. Además, niveles altos de prolactina restringidos a un intervalo diario discreto tienen un efecto fisiológico (por ejemplo, metabólico) mucho mayor en animales que los niveles altos constantes durante todo el día (Cincotta, A.H. y otros, Horm. Metab. Res. 21: 64-68, 1989; Borer, K.T. en The Hamster: Reproduction and Behavior (ed. Siegel, H.I.) 363-408, 1985). Dichos descubrimientos demuestran la existencia de ritmos de respuesta diaria a la prolactina por parte de ciertos tipos de células.

La primera demostración de una variación...

1. Utilización de un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo preparado dicho medicamento para administración diaria en un momento predeterminado del día para aumentar los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero, para aumentar la respuesta inmune del mamífero.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho momento predeterminado del día es aproximadamente a la 1:00 horas.

3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto estimulador de prolactina es prolactina, metoclopramida, haloperidol, pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida, clorpromazina, agonistas de serotonina, pargilina, metadona, estrógenos, triptófano, 5-hidroxitriptófano, melatonina, fluxitano, dexfenfluramina o sales no tóxicas de los mismos.

4. Utilización, según la reivindicación 3, en la que dicho mamífero es un ser humano y dicho medicamento es adecuado para la administración de metaclopramida en una cantidad que varía entre 0,5 y 5,0 mg/persona/día.

5. Utilización de un compuesto inhibidor de prolactina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo preparado dicho medicamento para administración diaria en un momento predeterminado del día para reducir los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero para reducir la respuesta inmune del mamífero.

6. Utilización, según la reivindicación 5, en la que el compuesto inhibidor de prolactina es bromocriptina; 6-metil-8-beta -carbobenciloxiaminoetil-10-alfa-ergolina; 8-acilaminoergolinas, ergocornina, 9,10-dihidroergocornina; ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-sustituidas; carbi-dopa; L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA); lisurida; o sales no tóxicas de los mismos.

7. Utilización, según la reivindicación 5 ó 6, en la que dicha disfunción del sistema inmune es una enfermedad autoinmune.

8. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, uveorretinitis, la fase autoinmune de diabetes de Tipo I, miastenia gravis, enfermedad de Grave, glomerulonefritis, trastorno hepatológico autoinmune, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune, fibromialgia o enfermedad de Crohn.

9. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.

10. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico.

11. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que el compuesto inhibidor de prolactina es un agonista de dopamina.

12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que dicho compuesto inhibidor de prolactina es bromocriptina.

13. Utilización, según la reivindicación 12, en la que dicho momento predeterminado del día es aproximadamente las 22:00 horas y la 1:00 horas.

14. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la administración programada de dicho medicamento hace que el perfil de prolactina del mamífero se normalice al perfil de prolactina de un sujeto sano.

15. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5-13, en la que la administración programada de dicho medicamento hace que el perfil de prolactina del mamífero se normalice al perfil de prolactina de un sujeto sano.