COMPUESTOS IMIDAZOLICOS Y SU UTILIZACION COMO LIGANDOS RECEPTORES ALFA-2 ADRENERGICOS.

Compuestos de fórmula general (1):

Compuestos imidazólicos y su utilización como ligandos receptores alfa-2 adrenérgicos.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos imidazólicos. Los derivados de la invención interactúan selectivamente con los receptores adrenérgicos del tipo alfa-2 pre- y/o post-sinápticos (J. Neurochem. 2001, 78, 685-93) a nivel de los cuales se comportan como unos agonistas parciales, unos antagonistas o unos agonistas inversos. Como tales, los compuestos de la invención son por lo tanto potencialmente útiles en el tratamiento de las patologías o de las condiciones sensibles a una regulación adrenérgica controlada por los receptores alfa-2 adrenérgicos. La lista de las patologías consideradas como sensibles a dicha regulación es excesivamente larga. El campo de aplicación de la presente invención se limita, sin embargo, al tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas así como al tratamiento de la evolución de éstas (Psychopharmacology 1996, 123(3), 239-49; Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23(7), 1237-46; US nº 5.663.167; FR 2 789 681; WO 9835670; WO 9806393; WO 9500145; WO 9413285; WO 9118886), en particular al tratamiento de la enfermedad o al tratamiento de la evolución de la enfermedad de Alzheimer (US nº 5.281.607; FR 2 795 727; WO 9501791; WO 9415603).

La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad degenerativa progresiva más extendida entre la población de edad avanzada. Se estima que más de 15 millones de personas lo padecen (New Engl. J. Med. 1999, 341(22), 1670-79; Drug Benefit Trends 2001, 13/7, 27-40). Los inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina) constituyen, en la actualidad, el único tratamiento sintomático de esta enfermedad. Los beneficios terapéuticos obtenidos son, sin embargo, como mucho modestos (Drugs 2001, 61/1, 41-52). Como las estrategias terapéuticas eficaces contra la enfermedad de Alzheimer son limitadas (Curr. Opin. Invest. Drugs 2001, 2(5), 654-56), el descubrimiento de nuevos tratamientos que utilizan unas moléculas dotadas de un mecanismo de acción diferente del de las moléculas disponibles actualmente en clínica y capaces de tratar o de retrasar la evolución de la enfermedad es por lo tanto muy deseable.

Se ha demostrado, in vitro y en el animal, que una sustancia que activa el sistema noradrenérgico puede, por un lado, oponerse a la progresión de la degeneración de las neuronas (J. Neurophysiol. 1998, 79(6), 2941-63; Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56(4), 649-55; J. Cereb. Blood Flow Metabolism 1990, 10(6), 885-94) y, por otro lado, estimular el crecimiento neuronal (J. Comp. Neurol. 1974, 155(1), 15-42; Neuroscience 1979, 4(11), 1569-82; Neuroreport 1991, 2, 528-8). De ello se desprende que unos compuestos que poseen unas propiedades agonistas parciales, antagonistas o agonistas inversas a nivel de los receptores alfa-2 adrenérgicos, en particular a nivel de los receptores alfa-2 pre-sinápticos, pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Teniendo en cuenta el potencial terapéutico de los compuestos dotados de propiedades agonista parcial, antagonista o agonista inversa para los receptores alfa-2 adrenérgicos, el descubrimiento de estructuras nuevas dotadas de dichas propiedades es muy deseable. Con este fin, el solicitante ha descubierto que nuevos derivados imidazólicos interactúan selectivamente con los receptores adrenérgicos del sub-tipo alfa-2 a nivel de los cuales se comportan como unos agonistas parciales, antagonistas o unos agonistas inversos.

Numerosos antagonistas y/o agonistas parciales pre- y/o post-sinápticos de los receptores alfa-2 adrenérgicos son conocidos y están descritos en la bibliografía. A pesar que de los compuestos en cuestión pertenecen a unas clases químicas diferentes (Idrugs 2001, 4(6), 662-76), algunos comprenden en su estructura química un motivo común del tipo 1H-imidazol. Entre estos últimos, se pueden citar, a título de ejemplos, unos compuestos de tipo:

• 4-(1-indanilalquilo)- (WO 1051472);

• 4-(benzotienilo)- (WO 9951593);

• dihidro-indol- (FR 2 735 776);

• dihidro-indenilo- (EP 247 764);

• 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo)- (WO 9500492);

• 4(5)-(2-etil-2,3-dihidro-2-silainden-2-ilo)- (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31(9), 725-9;

• tieno[3,4-c]pirroles (EP 599 697);

• 4-(2-aril- y -cicloalquil-3,3,3-trifluoropropilo)- (EP 486 385);

• 4-imidazol sustituido (J. Med. Chem. 1992, 35(4), 750-5);

• 4(5)-(2,2-difeniletil)- (Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(7), 557-68);

• derivados de imidazoles (GB 2 225 782; EP 183 492 y WO 9313074);

• 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo)- (WO 9500492).

Entre los compuestos citados anteriormente, algunos presentan sólo unas diferencias estructurales relativamente mínimas. El estado de la técnica más próxima está representado por unos compuestos de tipo indanilimidazoles policíclicos, reivindicados en la patente WO 0185698, que responden a la fórmula a siguiente:

en la que, entre otros:

- A puede formar, con los dos átomos de carbono por los que está unido, un mono- ciclo carbonado de 3 eslabones;

- m puede ser 0 ó 1;

- R2 puede ser un grupo alcoilo (C1-6)

- t puede ser 0 ó 1;

- t es 1 y R1 puede ser un halógeno o un grupo alcoil(C1-6)-oxi;

- R3 puede ser un hidrógeno, OH, =O, alcoilo (C1-6) o alcoil(C1-6)-oxi.

Los compuestos representados anteriormente y los compuestos de la presente invención se diferencian por lo tanto por la naturaleza del sustituyente en posición 4 del grupo imidazol, en particular por la presencia en los compuestos de la invención de un motivo 6-espiro-ciclopropano. Numerosas estructuras que hacen intervenir un grupo 1H-imidazol sustituido en posición 4 ya son conocidas por sus propiedades alfa-2 adrenérgicas (véase supra). Sin embargo, de manera sorprendente, aparece que el sustituyente 6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-ilo confiere a los compuestos de la invención un perfil farmacológico muy singular.

En efecto, se muestra, in vivo:

- una afinidad de los compuestos de la invención con respecto al sub-tipo alfa-2A humano,

- unas propiedades antagonistas o agonistas inversas de los compuestos de la invención a nivel de los receptores alfa-2A.

Además, se muestra, in vivo, que los productos de la invención son capaces de oponerse al efecto de la escopolamina en un ensayo de deficiencia mnésica. Este ensayo se considera como un modelo animal representativo de los trastornos de la memoria que se manifiestan durante la enfermedad de Alzheimer (Psychopharmacology 1992, 106, 26-30; Eur. J. Clin. Invest. 1998, 28, 944-9; Exp. Neurol. 2000, 163, 495-529). Los compuestos de la invención, dotados de dicho perfil de actividad, son por lo tanto potencialmente útiles para el tratamiento de las enfermedades o de los trastornos sensibles a la acción de los agonistas parciales, de los antagonistas o de los agonistas inversos de los receptores alfa-2 adrenérgicos, en particular para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas para las cuales existe una necesidad terapéutica importante.

Por último, el procedimiento de preparación de los compuestos de la invención es diferente del de los compuestos reivindicados en la patente WO 0185698.

Más específicamente, la presente invención tiene por objeto los nuevos derivados 4-(6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-1H-imidazol que, en forma de base, responden a la fórmula general (1):

en la que:

- R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxilo (OCH₃), pudiendo el sustituyente R1 en el carbociclo aromático ocupar la posición 2, 3, 4 ó 5;

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo;

sus sales de adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

 

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Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula general (1):

en la que:

- R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxilo (OCH₃), pudiendo el sustituyente R1 en el carbociclo aromático ocupar la posición 2, 3, 4 ó 5;

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo;

sus sales de adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan de entre los compuestos siguientes:

4-(6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(2-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(3-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(4-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(5-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(1-exo-metil-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(1-exo-metil-2-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(1-exo-metil-3-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(1-exo-metil-4-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(1-exo-metil-5-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(11-endo-etil-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

4-(1a-metil-6-espiro-1'-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1H-imidazol;

sus sales de adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

3. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (1) según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se hace reaccionar un intermedio de síntesis de fórmula (I):

en la que R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (1):

con un diyodometano en presencia de zinc de dietilo y de fenol y porque se ha convertido la función éster del compuesto formado en un grupo 1H-imidazol para obtener los compuestos de fórmula (1) en la que R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (1), sus sales de adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque los sustituyentes R3 y 1H-imidazol ocupan unas posiciones sin-periplanarias con relación al plano definido por el núcleo ciclopropánico, R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (1) y R3 es un grupo metilo (CH₃) o un grupo etilo (CH₂CH₃).

5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque los sustituyentes R3 y 1H-imidazol ocupan unas posiciones anti-periplanarias con relación al plano definido por el núcleo ciclopropánico, R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (1) y R3 es un grupo metilo (CH₃) o un grupo etilo (CH₂CH₃).

6. Compuestos de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, caracterizados porque se seleccionan de entre el enantiómero levógiro o el enantiómero dextrógiro de los compuestos de fórmula general (1).

7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 y 6, a título de medicamentos.

8. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen como ingrediente activo por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 y 6, asociado a un soporte farmacéutico inerte u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, y eventualmente a otro medicamento.

9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o útiles en el tratamiento de la evolución de la enfermedad de Alzheimer.

10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, útiles en el tratamiento o en el tratamiento de la evolución de la enfermedad de Parkinson.

 

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