Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

Compuestos de tropano.

Campo de la invención

Esta descripción se refiere a ciertos compuestos de tropano. En particular, esta descripción se refiere a ciertos compuestos de tropano útiles como inhibidores de HSP90.

Antecedentes de la invención

La HSP90 (proteína de choque térmico 90) es una de las proteínas celulares más abundante. Hay al menos cuatro miembros de la familia HSP90 en el genoma humano: la inducible por estrés HSP90 (HSP90a o HSP90AA1), la HSP90ß citosólica constitutiva (HSP90AB1), la GRP94 localizada en el retículo endoplasmático (HSP90B), y la TRAP1 [2] mitocondrial. La HSP90 contiene aproximadamente 730 aminoácidos dispuestos en forma de 3 dominios principales: un dominio de unión a ATP N-terminal, un dominio central y un dominio de dimerización C-terminal. La HSP90 actúa principalmente como chaperona molecular, promoviendo el plegamiento y estabilización de muchas proteínas celulares lábiles. En general, la HSP90 actúa en coordinación con la maquinaria de la chaperona HSP70, y también recluta múltiples proteínas co-chaperona para regular su actividad. Se han descrito más de 100 sustratos de HSP90 ("proteínas cliente") en la técnica. La HSP90 constituye ~1-2% de las proteínas totales en células normales y esta concentración puede duplicarse en condiciones de estrés, lo que refleja su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular.

La expresión y actividad de HSP90 frecuentemente están reguladas positivamente en células tumorales y está particularmente asociado con un mal pronóstico en cáncer de mama. Además, parece que la HSP90 en células tumorales existe en un estado a hiperactivado con actividad ATPasa elevada que es muy sensible a la inhibición por HSP90, en comparación con la forma en gran parte latente hallada en células normales. Este estado hiperactivado sugiere que los inhibidores de HSP90 pueden dirigirse selectivamente a células tumorales, con un impacto relativamente bajo sobre los tejidos normales. Muchas proteínas cliente de HSP90 están implicadas en diversos aspectos del crecimiento y progreso tumoral. La HSP90 promueve el plegamiento y/o estabilización de muchas proteínas oncogénicas que confieren crecimiento autónomo a las células (por ejemplo, EGFR y ErbB2, B-Raf y receptores de hormonas esteroides), y también regula múltiples proteínas que promueven la supervivencia de las células tumorales (por ejemplo, receptor de IGF-1, PDK1 y Akt, RIP, I?B y survivina). La HSP90 también puede promover la progresión aberrante del ciclo celular estabilizando Cdk4, Cdk6 y ciclina D, Cdk2, y PlkI. A la inversa, los inhibidores de HSP90 pueden regular negativamente el punto de control del ciclo celular en la quinasa Chk1 y sensibilizar los tumores a diversas formas de quimioterapia. La inhibición de HSP90 también puede entorpecer la angiogénesis tumoral, ya que los receptores tirosina quinasa del factor inducible por hipoxia (HIF-1a) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) son clientes de HSP90. El receptor tirosina quinasa Met, que estimula la motilidad, migración e invasión celular, también se regula negativamente en respuesta a la inhibición de HSP90, tanto directamente como mediante la inhibición de HIF-1a. Aparte de su tarea como chaperona celular, HSP90a también se ha implicado en la degradación de la matriz extracelular y la invasión de células tumorales, mediante la activación (y posiblemente estabilización) de la metaloproteinasa de matriz MMP2. La eliminación o inhibición de HSP90 promueve la erosión y apoptosis, y también puede posibilitar la evolución de fenotipos heterogéneos, metastáticos y resistentes a fármacos permitiendo la propagación de mutaciones metaestables. La HSP90 se ha implicado en la activación de la respuesta de proteína no plegada (UPR). El fallo de la UPR (por ejemplo, mediante la inhibición de HSP90) conduce a una señal de estrés ER y apoptosis. Por lo tanto, los inhibidores de HSP90 pueden promover la muerte de células tumorales indirectamente alterando la UPR, así como directamente dirigiendo factores pro-supervivencia.

Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos compuestos que puedan inhibir la HSP90.

Sumario de la invención

Un aspecto de la descripción se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II:

en las que R₁, R_1b, R₂, L₁, y L₂ y L_2b son como se definen en la memoria descriptiva.

Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para inhibir HSP90 en una célula, que comprende poner en contacto la célula, en la que se desea la inhibición de HSP90, con un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II.

Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para inhibir HSP90 en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la que desea la inhibición de HSP90 con una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar una de las enfermedades o afecciones descritas en este documento que implican HSP90, que comprende administrar a un animal, que necesite dicho tratamiento, el compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II, opcionalmente en combinación con el uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales descritos en este documento.

Descripción detallada de la invención

Existen muchos aspectos diferentes de la descripción descrita a continuación en este documento, y cada aspecto no es limitante con respecto al alcance de la descripción. Se entiende que los términos "aspectos" y "realizaciones" no son limitantes independientemente de donde aparezcan los términos "aspecto" o "realización" en esta memoria descriptiva. La expresión de transición "que comprende" como se usa en este documento, que es sinónima de "que incluye", "que contiene", o "caracterizado por", es inclusivo o indefinido y no excluye elementos o etapas del método adicionales, no enumerados.

Un aspecto de la descripción se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R₁ se selecciona entre

R₃ se selecciona entre hidrógeno, -CF₃, -NH₂, -OH, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R₅, alcoxi, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido con alquilheterocicloalquilo en cualquier posición del anillo del grupo arilo, y heteroarilo;

R₄, R₇, R₈, R₉ y R₁₁ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OR₁₆, -SR₁₆, -N(H)R₁₆, hidroxi, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -O-C(O)-NH₂, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, -NH₂, -O-alquil-heterocicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi y halógeno;

R₅ se selecciona entre halógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi, alquiltio, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, fenilo y oxo,...

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R₁ se selecciona entre

R₃ se selecciona entre hidrógeno, -CF₃, -NH₂, -OH, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R₅, alcoxi, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido con alquilheterocicloalquilo en cualquier posición del anillo del grupo arilo, y heteroarilo;

R₄, R₇, R₈, R₉ y R₁₁ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OR₁₆, -SR₁₆, -N(H)R₁₆, hidroxi, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -O-C(O)-NH₂, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, -NH₂, -O-alquil-heterocicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi y halógeno;

R₅ se selecciona entre halógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi, alquiltio, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, fenilo y oxo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, dialquilamino, -OH, -C(O)-NH₂, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-N(H)alquilo (C₁-C₃), heteroarilamino opcionalmente sustituido con halógeno, y -OCF₃;

R₆ y R₁₀ cada uno se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, alquiltio, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilamino opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, alcoxialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, alquilo, -CF₃ y heterocicloalquilo, -N(H)cicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, -NH₂, -N(H)-heteroarilo, -N(H)-arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alcoxi, heterocicloalquilalcoxi y dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo;

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, alquilo, heterocicloalquilo, y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalquilo;

R₁₇, cuando está presente, es -CH₂- o -CH(OH)-;

cada uno de A₁ o A₂ es N o C(H), donde A₁ y A₂ pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que A₁ puede estar sustituido con R₄ solamente cuando A₁ es C(H), y con la condición de que A₂ puede estar sustituido con R₄ solamente cuando A₂ es C(H);

L₁ se selecciona entre -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)NHSO₂-, -(CH₂)_nC(O)NH-, -(CH₂)_nNHC(O)-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_nSO₂NH-, -(CH₂)_nNHSO₂-, -(CH₂)_mC(O)-, -(CH₂)_mO-, y -(CH₂)_mNH-(CH₂)_n-;

L₂ es -C(O)-NH-R₃, -CN, -C(O)-N(CH₃)-OCH₃, o -C(O)-R₃;

n es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2; y

cada p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₁ se selecciona entre

R₃ se selecciona entre hidrógeno, -CF₃, -NH₂, -OH, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R₅, alcoxi, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido con alquilheterocicloalquilo en cualquier posición del anillo del grupo arilo, y heteroarilo;

R₄, R₇, R₈, R₉ y R₁₁ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OR₁₆, -SR₁₆, -N(H)R₁₆, hidroxi, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxi, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -O-C(O)-NH₂, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, -NH₂, -O-alquil-heterocicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi y halógeno;

R₅ se selecciona entre halógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi, alquiltio, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, fenilo y oxo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi, y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con alquilo), alcoxi, dialquilamino, -OH, -C(O)-NH₂, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-N(H)alquilo (C₁-C₃), heteroarilamino opcionalmente sustituido con halógeno, y -OCF₃;

R₆ y R₁₀ cada uno se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, alquiltio, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilamino opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, alcoxialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalquilamino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, alquilo, -CF₃ y heterocicloalquilo, -N(H)cicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂), -NH₂, -N(H)-heteroarilo, -N(H)-arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alcoxi, heterocicloalquilalcoxi y dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo;

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, alquilo, heterocicloalquilo, y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heterocicloalquilalcoxi, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalcoxi;

cada uno de A₁ o A₂ es -N= o -CH=, donde A₁ y A₂ pueden ser iguales o diferentes;

L₁ se selecciona entre -NHC(O)-, -NHSO₂-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)NHSO₂-, -C(O)-, -(CH₂)_nC(O)NH-, -(CH₂)_nNHC(O)-, -(CH₂)_nSO₂NH-, -(CH₂)_nNHSO₂-, -(CH₂)_mC(O)-, -(CH₂)_mO-, y -(CH₂)_mNH-;

L₂ es -C(O)-NH-R₃, -CN o -C(O)-R₃;

n es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2; y

cada p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que L₁, R₁ y R₃ son como se han definido en la reivindicación 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que R₁ y R₃ son como se han definido en la reivindicación 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que R₁, R₃ y L₁ son como se han definido en la reivindicación 1, y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que R₁ y R₃ son como se han definido en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R₁ se selecciona entre

R₃ se selecciona entre CF₃, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciclopropilmetilo, N-propilo, 3-metilbutilo, (1S)-2-hidroxi-1-metiletilo, (2S)-2-hidroxipropilo, metoxietilo, etoxietilo, metilfenilo, fenilo, dimetilfenilo, metoxifenilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, ciclopentilo, halofenilo, fenilmetilo, feniletilo opcionalmente sustituido con hidroxilo en la posición etilo de feniletilo, fenilpropilo, fenilpiperidinilo, dietilaminoetiloxifenilmetilo, dietilaminoetiloxifeniletilo, pirrolidinilfenilmetilo, dietilaminoetiloxi-2-fluorofeniletilo, fenilalquilo (C₁-C₃) opcionalmente sustituido en la posición fenilo de fenilalquilo (C₁-C₃) con 1-3 grupos seleccionados entre metoxi, halo y metilo, metilfenilalquilo (C₁-C₄) donde la parte alquilo (C₁-C₄) de metilfenilalquilo (C₁-C₄) está opcionalmente sustituido con -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ o -C(O)NHCH₂CH₃, tienilmetilo, furanilmetilo, piridiniletilo, piridinilmetilo, metilpirazinilmetilo, metilo, etilo, metilpropilo, 2-metilpropilo, 2,3-dihidroxipropilo, (1S)-1-metilpropilo, (1S)-1,2-dimetilpropilo, (1R)-1,2-dimetilpropilo, metiloxipropilo, etiloxipropilo, (1S)-1-metil-2-(metiloxi)etilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxolilmetilo, N-prop-2-in-1-ilo, N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, N-[2-(etiltio)etilo], (1S,2S)-2-[(fenilmetil)oxi]ciclopentilo, 6-cloropiridinilmetilo, 2-cloro-6-fluorofenilmetilo, metiltioetilo, N-butilo, 1-metiletiloxietilo, 1-metiletiloxipropilo, 4,4-bismetiloxibutilo, metilpirazinilmetilo, propiloxipropilo, trifluorometiloxifenilmetilo, metiloxifeniletilo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo, fenilmetilpirrolidinilo, oxopirrolidinilpropilo, pirrolidiniletilo, metilpirrolidiniletilo, etilpirrolidinilmetilo, N-(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 3,3-dimetilbutilo, etiloxifenilmetilo, fenilmetilpiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, trifluorometilfenilmetilo, imidazolilpropilo, (3R)-pirrolidin-3-ilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilmetilo, 1-metiletilpirrolidinilo, etilpirrolidinilo, metilpirrolidinilo, metiletilpiperidinilo, metilpiperidinilo, etilpiperidinilo, etilazetidinilo, azetidinilo, metilazetidinilo, 1-metiletilazetidinilo, metilpiperazinilfenilmetilo, piperazinilfenilmetilo, metilpiperazinilfenilo, metilpiperidinilfenilo, piperidinilfenilalquilo (C₁-C₃) opcionalmente sustituido con 1-4 halo, metilpiperazinilfenil(halo)metilo, metilpiperidinilfenilmetilo, metilpiperazinilfeniletilo, 2-metilpropilpiperazinilfenilmetilo, morfolinilfenilmetilo, piperazinilpiridiniletilo, -CH(CH₃)C(O)-NH₂, dimetilaminoetiloxifenilo, isopropilo, alquilo (C₁-C₅) opcionalmente sustituido con 1-7 halo, -OH, -NH₂, ciclohexilalquilo (C₁-C₅) opcionalmente sustituido con 1-2 grupos hidroxilo, fenilaminoetilo opcionalmente sustituido con halo, morfoliniletilo, fenilpiperaziniletilo, y metilpiperaziniletilo;

cada R₄, cuando está presente, se selecciona independientemente entre halo, 1-etilpropilamino, metilo, etilo, ciclohexilamino opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciclobutilamino, 1-metilpropiloxi, metoxietoxi, -CF₃, piperidinilo o amino, mofolinilamino, dimetilaminobutilo, metiletilaminopropilo, metiletilaminopropilamino, ciclopentilamino, piperidinilamino, metiletilamino, etilamino, 2-metilpropilamino, tetrahidraopiranilamino, etilpiperidinilamino, 2,2-dimetilpropilamino, pirrolidinilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino, amino, 1,1-dimetiletilamino, tetrahidropiranilmetilamino, piperidinilamino opcionalmente sustituido con metilsulfonilo, fenilamino opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre metoxi y dimetilaminoetiloxi, metilsulfoniletilamino, metoxietilamino, morfoliniletiloxi, -N(H)C(O)CH₃, ciclobutilamino, metoxi, ciclobutiloxi, ciclobutilamino, piridinilamino, etilamino, 1-metilciclopropiletilamino, metiletiloxietilamino, butilamino, piperidinilo, pentilamino, azetinilo, 1,2-dimetilpropilamino, 1-metiletilpropilamino, propilamino, 1-ciclopropilpropilamino, 1-propilbutilamino, 1-ciclopropiletilamino, diciclopropilmetilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, tetrahidrofuranoilamino, alquil (C₁-C₅)amino sustituido con 1-7 halo, morfoliniletiloxi y ciclopropilmetilamino;

R₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C₁-C₄) opcionalmente sustituido con hidroxi, alquil (C₁-C₃)amino o dimetilamino, alquinilo (C₁-C₄) opcionalmente sustituido con hidroxilo, y halo;

R₇ se selecciona entre hidrógeno, -OH, -O-alquilo (C₁-C₃), -S-alquilo (C₁-C₃), -N(H)alquilo (C₁-C₃), cicloalquilamino (C₅-C₆) opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquil (C₁-C₃)amino o dimetilamino, -C(O)NH₂, y -O-C(O)NH₂;

R₈ se selecciona entre hidrógeno, -O-alquilo (C₁-C₃), -O-C(O)NH₂, y -C(=NH)-NH₂;

L₁ es -N(H)C(O)-;

L₂ es -C(O)-NH-R₃ o -C(O)-R₃; y

cada p es independientemente 0, 1, 2 ó 3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R₁ se selecciona entre

R₃ se selecciona entre hidrógeno, -CF₃, -NH₂, -OH, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R₅, alcoxi, dietilaminoetoxi, etilmetilaminoetoxi, dimetilaminoetoxi, ciclopentilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, ciclobutilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, ciclopropilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo, morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo, azetidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo seleccionado entre piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperizinilo, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido con alquilheterocicloalquilo en cualquier posición del anillo del grupo arilo, y heteroarilo;

cada R₄, cuando está presente, se selecciona independientemente entre metilo, 1-metiletilamino, etilamino, 1-etilpropilamino, 2-metilpropilamino, (2,2-dimetilpropil)amino, (2-aminoetil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino, 1-metilpropilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (2,2,2-trifluoroetil)amino, 1-propilbutilamino, propilamino, 1,2-dimetilpropilamino, (3,3,3-trifluoropropil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)amino, butilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, 1-[(metiloxi)metil]propilamino, 1-metiletiloxietilamino, 1-metilpropilamino, pentilamino, (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino, butilamino, 2-[(1-metiletil)oxi]etilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (1R)-1-metilpropilamino, (1S)-1,2-dimetilpropilamino, 1-ciclopropiletilamino, (1R)-1,2-dimetilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, y 3-[(1-metiletil)amino]propilamino;

R₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C₁-C₄) opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilamino (C₁-C₃) o dimetilamino, alquinilo (C₁-C₄) opcionalmente sustituido con hidroxilo, y halo;

R₇ se selecciona entre hidrógeno, -OH, -O-alquilo (C₁-C₃), -S-alquilo (C₁-C₃), -N(H)alquilo (C₁-C₃), cicloalquil (C₅-C₆)amino opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquil (C₁-C₃)amino o dimetilamino, -C(O)NH₂, y -O-C(O)NH₂;

R₈ se selecciona entre hidrógeno, -O-alquilo (C₁-C₃), -O-C(O)NH₂, y -C(=NH)-NH₂;

L₁ es -N(H)C(O)-;

L₂ es -C(O)-NH-R₃ o -C(O)-R₃; y

cada p es independientemente 0, 1, 2 ó 3.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R₁ se selecciona entre:

en el que

R_4a se selecciona entre hidrógeno, -OR₁₆, -SR₁₆, -N(H)R₁₆, hidroxi, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxi, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -O-C(O)-NH₂, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, -NH₂, -O-alquil-heterocicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi y halógeno;

R_4b se selecciona entre H, halógeno y metilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, alquilo, heterocicloalquilo, y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalquilo;

R₁₇, cuando está presente, es -CH₂- o -CH(OH)-;

L₁ se selecciona entre -NHC(O)-, -NHSO₂-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)NHSO₂-, -C(O)-, -(CH₂)C(O)NH-, -(CH₂)NHC(O)-, -(CH₂)NH-, -(CH₂)_nSO₂NH-, -(CH₂)NHSO₂-, -(CH₂)C(O)-, -(CH₂)O-, y -NH-(CH₂)-; y

L₂ es -C(O)-NH-ciclopropilo o -NH-C(O)-CH₃.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R₁ se selecciona entre:

en el que

R_4a se selecciona entre hidrógeno, -OR₁₆, -SR₁₆, -N(H)R₁₆, hidroxi, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxi, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -O-C(O)-NH₂, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, -NH₂, -O-alquil-heterocicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi y halógeno;

R_4b se selecciona entre H, halógeno y metilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, alquilo, heterocicloalquilo, y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalquilo;

L₁ se selecciona entre -NHC(O)-, -NHSO₂-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)NHSO₂-, -C(O)-, -(CH₂)C(O)NH-, -(CH₂)NHC(O)-, -(CH₂)NH-, -(CH₂)_nSO₂NH-, -(CH₂)NHSO₂-, -(CH₂)C(O)-, -(CH₂)O-, y -NH-(CH₂)-; y

L₂ es -C(O)-NH-ciclopropilo o -NH-C(O)-CH₃.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L₂ es -C(O)-NH-ciclopropilo, -C(O)-NH-CH₃, -C(O)-ciclopropilo, o -C(O)-CH₃.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R₁ se selecciona entre uno de los siguientes del Grupo Z:

Grupo Z

donde

R_4a se selecciona entre hidrógeno, -OR₁₆, -SR₁₆, -N(H)R₁₆, hidroxi, alquenilo, alquinilo, hidroxialquinilo, alcoxi, halógeno, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -O-C(O)-NH₂, amino(imino)alquilo, -C(O)-NH₂, -N(H)C(O)alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, aminoalquilamino, arilalquilamino, heterocicloalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, dialquilamino, -N(H)alquilheterocicloalquilo, alquilsulfonilheterocicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, cicloalcoxi, -NH₂, -O-alquil-heterocicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilalquilamino y -N(H)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi y halógeno;

R_4b se selecciona entre H, halógeno y metilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, alquilo, heterocicloalquilo, y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalquilo; y

R₁₇, cuando está presente, es -CH₂- o -CH(OH)-.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R₁ es

donde

R_4a se selecciona entre -N(H)R₁₆, -OR₁₆, y -SR₁₆; y

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, -CH₃ y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalquilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R₁ es

donde

R_4a se selecciona entre -N(H)R₁₆, -OR₁₆, y -SR₁₆; y

R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre -OH, -NH₂, -CH₃ y -CF₃, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 alcoxi, heteroarilo, gem-dicicloalquilalquilo y dialquilaminoalquilo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R₁ es

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R₁ es

donde

R_4a es alquilamino opcionalmente sustituido con 1-8 halógenos;

R_4b se selecciona entre H, halógeno y metilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R₁₇, cuando está presente, es -CH₂- o -CH(OH)-; y

L₁ es -N(H)C(O)-.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_4a es 1-metiletilamino, etilamino, 1-etilpropilamino, 2-metilpropilamino, (2,2-dimetilpropil)amino, (2-aminoetil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino, 1-metilpropilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (2,2,2-trifluoroetil)amino, 1-propilbutilamino, propilamino, 1,2-dimetilpropilamino, (3,3,3-trifluoropropil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)amino, butilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, 1-[(metiloxi)metil]propilamino, 1-metiletiloxietilamino, 1-metilpropilamino, pentilamino, (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino, butilamino, 2-[(1-metiletil)oxi]etilamino, (1S)-1-metilpropilamino, (1R)-1-metilpropilamino, (1S)-1,2-dimetilpropilamino, 1-ciclopropiletilamino, (1R)-1,2-dimetilpropilamino, 1-etil-2-metilpropilamino, o 3-[(1-metiletil)amino]propilamino.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R₁ es

donde

R_4a es heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido con alquilo;

R_4b se selecciona entre H, halógeno y metilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

R₁₇, cuando está presente, es -CH₂- o -CH(OH)-; y

L₁ es -N(H)C(O)-.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_4a es tetrahidrofurano-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, (1-etilpiperidin-4-il)amino, (tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino, pirrolidin-3-ilamino, (piperidin-3-ilmetil)amino, (pirrolidin-3-ilmetil)amino, (3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino, (3R)-tetrahidrofurano-3-ilamino, azetidin-1-ilo, piperidin-1-ilamino, o (3S)-tetrahidrofurano-3-ilamino.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre uno de los siguientes compuestos:

18. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R_1b se selecciona entre heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, fenilo y alquilo;

R₂ es un fenilo o a heteroarilo que puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos, donde el arilo o heteroarilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, -OH, alcoxi, y halógeno;

R_3b se selecciona entre hidrógeno, -CF₃, -NH₂, -OH, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R_5b, alcoxi, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con arilalcoxi, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido con alquilheterocicloalquilo en cualquier posición del anillo del grupo arilo, y heteroarilo;

R_5b se selecciona entre halógeno, cicloalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi, alquiltio, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, fenilo y oxo, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, dialquilamino, -OH, -C(O)-NH₂, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-N(H)alquilo (C₁-C₃), heteroarilamino opcionalmente sustituido con halógeno y -OCF₃;

L_2b es -C(O)-NH-R_3b, -CN o -C(O)-R_3b; y

X es O o S.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R_1b es

donde:

A₃ es =N- o =CH-;

cada R₁₈ se selecciona independientemente entre -NH₂, halógeno y alquilo;

el anillo (H) es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado con los dos átomos de carbono a los que está unido en anillo (H), donde el anillo (H) contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y

c es 0, 1 ó 2.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la Fórmula (O) se selecciona entre 1H-bencimidazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, 1H-indol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, benzofurano, 3,4-dihidro-2H-cromenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, 1H-1,2,3-benzotriazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo, 9H-purin-9-ilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno y amino, 1,3-benzotiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, y 2,3-dihidro-1-benzofurano opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde el compuesto de Fórmula II se selecciona entre uno de los los siguientes compuestos:

22. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

23. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para su uso como medicamento.

24. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con HSP90.

25. Un método in vitro para inhibir HSP90 en una célula, que comprende poner en contacto la célula, en la que se desea la inhibición de HSP90, con el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17.

26. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 24, donde la enfermedad o trastorno asociado con HSP90 se selecciona entre cáncer de mama, CML, carcinoma colorrectal, glioma, melanoma, mieloma múltiple, cáncer pulmonar macrocítico, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, carcinoma pulmonar microcítico, respuesta de proteína no plegada, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad infecciosa, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, apoplejía, isquemia, trastorno cardiaco, sepsis, trastorno fibrogenético y enfermedad metabólica, infección por virus ARN de cadena negativa, virus de la influenza virus, de la hepatitis B, de la hepatitis C, y virus del herpes simple tipo 1.

27. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 24, cuando depende de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en combinación con un tratamiento de radiación o uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre Camptotecina, Topotecán, 9-Nitrocamptotecina, 9-Aminocamptotecina, Karenitecina, Irinotecán, Etopósido, Fosfato de Etopósido, Tenipósido, Amsacrina, Razoxano, Dexrazoxano, Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucilo, Melfalán, Tiotepa, Trenimon, Trietilenomelamina, Dianhidrogalactitol, Dibromodulcitol, Busulfán, dimetilsulfato, Cloroetilnitrosourea, Carmustina, Lomustina, Metil-Lomustina, Estreptozotocina, Clorozotocina, Prednimustina, Estramustina, Procarbazina, Dacarbazina, Hexametilmelamina, Pentametilmelamina, Temozolomida, Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino, Bleomicina, Dactinomicina, Mitramicina, Rapamicina, Mitomicina C, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Metotrexato, Edatrexato, Trimetoprim, Nolatrexed, Raltitrexed, Hidroxiurea, 5-fluorouracilo, Ftorafur, Capecitabina, Furtulon, Eniluracilo, ara-C, 5-azacitidina, Gemcitabina, Mercaptopurina, Tioguanina, Pentostatina, ADN antisentido, ARN antisentido, un híbrido ADN/ARN antisentido, una ribozima, radiación ultravioleta, Vincristina, Vinblastina, Paclitaxel, Docetaxel, L-Asparaginasa, un inhibidor de quinasa, Imatinib, Mitotano, Aminoglutetimida, Dietilstilbestrol, Etinil estradiol, Tamoxifeno, Anastrozol, propionato de Testosterona, Fluoximasterona, Flutamida, Leuprolida, Prednisona, caproato de Hidroxiprogesterona, acetato de Medroxiprogesterona, acetato de Megestrol, Interferón-alfa, e Interleuquina.

28. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 24, cuando depende de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en combinación con un tratamiento de radiación o uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre inhibidores del proteosoma, inhibidores de EGFR y agentes dañinos del ADN.

29. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en el tratamiento de cáncer.

30. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por la acumulación de formas hiperfosforiladas o mutadas de la proteína Tau asociada a microtúbulos.

31. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en el tratamiento de Tau aberrante.