COMPUESTOS DE TRIAZOL CON AFINIDAD AL RECEPTOR DE DOPAMINA D3.

Compuestos de triazol de la fórmula general I:

Compuestos de triazol con afinidad al receptor de dopamina D₃.

La invención se refiere a compuestos de triazol y al empleo de estos compuestos. Estos poseen valiosas propiedades terapéuticas, y son útiles para el tratamiento de afecciones que reaccionan ante ligandos receptores de dopamina D₃.

Son ya conocidos compuestos con actividad fisiológica del tipo aquí abordado. De este modo, la WO 94/25013; 96/02520; 97/43262; 97/47602; 98/06699; 98/49145; 98/50363; 98/50364 y 98/51671 describen compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina. Otros compuestos con actividad como ligandos de receptor de dopamina D₃ son conocidos por la DE 44 25 144 A, la WO 96/30333 y la WO 97/25324, la WO 97/40015, la WO 97/47602, la WO 97/17326, la EP 887 350, la EP 779 284 A, y por Bioorg. & Med. Chem. Letters 9 (1999) 2059-2064. Compuestos de triazol con actividad antialérgica y antipsicótica son conocidos por la US 4 338 453; 4 408 049 y 4 577 020. La WO 93/08799 y la WO 94/25013 describen compuestos del tipo aquí abordado, que representan antagonistas del receptor de endotelina. En Pharmazie 46 (1991), 109-112, se describen otros compuestos de triazol, que inhiben agregación de plaquetas sanguíneas y actúan como hipotensivos. Otros compuestos de triazol con actividad fisiológica son conocidos por la EP 691 342, la EP 556 119, la WO 97/10210, la WO 98/24791, la WO 96/31512 y la WO 92/20655.

Las neuronas reciben sus informaciones, entre otros, a través de receptores acoplados con proteína G. Existen numerosas substancias que ejercen su acción sobre estos receptores. Una de ellas es dopamina.

Hay conocimientos probados sobre la presencia de dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Transtornos en el sistema transmisor de dopamina resultan en enfermedades, como por ejemplo esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. El tratamiento de estas y otras enfermedades se efectúa con medicamentos que entran en interacción con los receptores de dopamina.

Hasta 1990 estaban definidos claramente desde el punto de vista farmacológico dos subtipos de receptores de dopamina, esto es, los receptores D₁ y D₂.

Recientemente se encontró un tercer subtipo, esto es, el receptor D₃, que parece proporcionar algunos efectos de antipsicóticos y agentes antiparkinson (J. C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12,495-514).

Ya que los receptores D₃ se exprimen principalmente en el sistema límbico, sé supone que un ligando D₃ selectivo debe tener ciertamente las propiedades de antipsicóticos conocidos, pero no sus efectos secundarios neurológicos que proporciona el receptor de dopamina D₂ (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the Dopamina Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Sorprendentemente se descubrió que determinados compuestos de triazol presentan una afinidad elevada al receptor de dopamina D₃ y una afinidad reducida al receptor D₂. Por consiguiente, se trata de ligandos D₃ selectivos.

Por lo tanto, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general I:

donde

R¹        representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo;

R²        representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, COOR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, o un resto aromático, que es seleccionado entre fenilo, naftilo y un resto heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre O, N y S, pudiendo presentar el resto aromático uno o dos substituyentes, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos dé carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, COR³, NR³R⁴, NO₂, SO₂R³, SO₂NR³R⁴ y fenilo, que está substituido, en caso dado, por uno o dos restos, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, NR³R⁴, CN, CF₃, CHF₂ o halógeno;

R³ y R⁴ independientemente entre sí representan H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, o fenilo;

A        representa -Z-CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-CH₂C(CH₃)=CHCH₂-,

       -Z-CH₂CH(CH₃)CH₂- o un resto alquileno -Z-C₇-C₁₀- lineal, estando unido Z al anillo de triazol, y representando Z CH₂, O o S, o A representa -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂CH=CHCH₂-,

       -CH₂CH₂C(CH₃)=CHCH₂- o -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-;

B        significa un resto de la siguiente fórmula:

       donde

       X representa CH₂ o CH₂CH₂;

       R⁶, R⁷ y R⁸, independientemente entre sí, son seleccionados entre H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por amino, mono- o di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, OH, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, OCF₃, OSO₂CF₃, SH, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, NO₂, CO₂R³, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, poseyendo R³ y R⁴ los significados indicados anteriormente, y pudiendo formar junto con el átomo de N al que están unidos también un heterociclo...

1. Compuestos de triazol de la fórmula general I:

donde

R¹        representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo;

R²        representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, COOR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, o un resto aromático, que es seleccionado entre fenilo, naftilo y un resto heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre O, N y S, pudiendo presentar el resto aromático uno o dos substituyentes, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, COR³, NR³R⁴, NO₂, SO₂R³, SO₂NR³R⁴ y fenilo, que está substituido, en caso dado, por uno o dos restos, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, NR³R⁴, CN, CF₃, CHF₂ o halógeno;

R³ y R⁴ independientemente entre sí representan H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, o fenilo;

A        representa -Z-CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-CH₂C(CH₃)=CHCH₂-,

       -Z-CH₂CH(CH₃)CH₂- o un resto alquileno -Z-C₇-C₁₀- lineal, estando unido Z al anillo de triazol, y representando Z CH₂, O o S, o A representa -(CH₂)4-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂CH=CHCH₂-,

       -CH₂CH₂C(CH₃)=CHCH₂- o -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-;

B        significa un resto de la siguiente fórmula:

       donde

       X representa CH₂ o CH₂CH₂;

       R⁶, R⁷ y R^s, independientemente entre sí, son seleccionados entre H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por amino, mono- ó di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o fenilo, OH, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, OCF₃, OSO₂CF₃, SH, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, NO₂, CO₂R³, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, poseyendo R³ y R⁴ los significados indicados anteriormente, y pudiendo formar junto con el átomo de N al que están unidos también un heterociclo saturado o insaturado con 5 a 6 átomos de anillo y 1 o 2 heteroátomos N y/u O, CONR³R⁴NHSO₂R³, NR³R⁴, un anillo carbocíclico, aromático o no aromático con 5 o 6 eslabones, y un anillo heterocíclico, aromático o no aromático de 5 o 6 eslabones con 1 o 2 heteroátomos, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre O, N y S, pudiendo presentar el anillo carbocíclico o heterocíclico uno o dos substituyentes, que son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, halógeno, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, OH, NO₂, CF₃ y CHF₂, y pudiendo formar dos de los substituyentes R⁶, R⁷ y R⁸, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo al que están unidos, un anillo de fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo condensado con el anillo de fenilo, donde uno o dos de los grupos CH o CH₂ pueden estar substituidos por un átomo de nitrógeno, un grupo NH o N-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;

       así como sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico.

2. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, donde X representa CH₂CH₂.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde R² representa un resto aromático, que no está substituido, o presenta uno o dos substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, CN y halógeno.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde R² representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, pirrolilo, piridilo o pirazinilo.

5. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde R¹ representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono.

6. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde R⁶, R⁷ y R⁸ son seleccionados, independientemente entre sí, entre H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, NO₂, SO₂R³, SO₂NR³R⁴ y CONR³R⁴.

7. Compuestos de la fórmula I, donde

        R¹        representa H, alquilo con 1 a ó átomos de carbono, o fenilo,

        R²        representa H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, pirrolilo, tiazolilo o pirazinilo,

        A        representa-S-alquileno con 3 a 10 átomos de carbono, que puede comprender, en caso dado, uno doble enlace, y

        B        significa un resto de la siguiente fórmula:

                donde

                X representa CH₂ o CH₂CH₂;

                R⁶, R⁷ y R⁸ son seleccionados entre II, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, SO₂NR³R⁴, CN, NO₂, CF₃, CONR³R⁴, CHF₂, OSO₂CF₃, OCF₃ y NHSO₂-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.

8. Compuesto seleccionado entre

1-{2-[3-({4-metil-5-[4-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-(2-{3-[(4-metil-5-(3-ciano)fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)etanona;

1-{2-[3-({4-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenil)-4-metil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-(2-{3-[(4-metil-5-(3-metoxi)fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-oxi]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-{2-[3-({4-isopropil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-{2-[3-({4-butil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-{2-[3-({5-fenil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il} sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-{2-[3-({4-ciclopropil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-{2-[3-({4-etil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-etanona;

1-(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(7-(piperidin-1-il-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)butan-1-ona, e

hidrocloruro de 2-[2-({[4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}metil)prop-2-enil]-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

9. Agente farmacéutico que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en caso dado junto con soportes y/o substancias auxiliares aceptables desde el punto de vista fisiológico.

10. Empleo de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la obtención de un agente farmacéutico para el tratamiento de enfermedades, que responden a la influencia de antagonistas, o bien agonistas del receptor de dopamina-D₃.