COMPUESTOS DE PIRROLOTRIAZINA COMO INHIBIDORES DE QUINASAS.

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace directo,

-NR3- o -O-; **(Ver fórmula)** Z es o -NR7; R2 es arilo o arilo sustituido, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R6, R6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, -CN, -NH2, -OH, -COOH, -CH2OR5, -CONHSO2R5, -CONR4R5, -NHalquilo, -NHCOalquilo, NR4SO2alquilo, -NR4SONR4R5, -OCONR4R5, -CF3 y -OCF3, dos de los cuales pueden estar unidos al mismo átomo de carbono del anillo; R7 es hidrógeno, alquilo o -NH2, y n es 0, 1, 2 ó 3; en los que "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, no sustituidos, de 1 a 20 átomos de carbono; "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanol, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquisulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y heterociclilo sustituido, en los que en los casos en los que el sustituyente está además sustituido, se seleccionará de alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo. "ariloxi" se refiere a un grupo arilo o un arilo sustituido unido directamente por un grupo alcoxi; "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, ariloxi, araquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, ariloxi, en el que el sustituyente puede estar además sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o arilquilo; o su sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable

Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de quinasas.

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/533.335 presentada el 29 de diciembre, 2003, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4, haciendo que sean útiles como agentes anticancerígenos. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer, que están asociadas con las rutas de transducción de señales que operan a través de los receptores de los factores de crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4.

Los receptores tirosina quinasas (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana consisten de forma característica en un dominio de unión de ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a una dominio de tirosina quinasa intracelular.

La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) consiste en 4 tipos distintos de receptores tirosina quinasa denominados HER1, He2, HER3 y HER4. Estas quinasas también se denominan erbB1, erbB2, etc. HER1 también se denomina normalmente el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Con excepción de HER3, estos receptores tienen actividad de proteína quinasa intrínseca que es específica para los restos tirosina de las proteínas fosfoaceptoras. Las quinasas HER son expresadas en la mayoría de las células epiteliales así como las células tumorales de origen epitelial. También son expresadas a menudo en células tumorales de origen mesenquimal tales como sarcomas o rabdomiosarcomas. Los RTK tales como HER1 y HER 2 están implicados en la proliferación celular y están asociados con enfermedades tales como la psoriasis y el cáncer. La alteración de la transducción de señales por inhibición de estas quinasa tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico.

La actividad enzimática del receptor tirosina quinasa se puede estimular por sobreexpresión o por dimerización mediada por ligando. Se ha demostrado la formación de homodímeros así como de heterodímeros para la familia de receptores HER. Un ejemplo de homodimerización es la dimerización de HER1 (receptor del EGF) por uno de la familia de ligandos de EGF (que incluye EGF, factor de crecimiento transformante alfa, betacelulina, EGF de unión a heparina y epiregulina). La heterodimerización entre los cuatro receptores quinasas HER se puede promover por unión a membranas de la familia de ligandos de heregulina (llamada también neuregulina). Dicha heterodimerización que implica HER2 y HER3 o una combinación de HER3/HER4, da como resultado una estimulación significativa de la actividad de tirosina quinasa de los dímeros receptores incluso aunque uno de los receptores (HER3) es enzimáticamente inerte. Se ha mostrado que la actividad de quinasa de HER2 se activa también en virtud de la sobreexpresión del receptor solo en una variedad de tipos celulares. La activación de los homodímeros y heterodímeros receptores da como resultado la fosforilación de restos tirosina en los receptores y en otras proteínas intracelulares. A esto le sigue la activación de las rutas de señalización intracelulares tales como las que implican la proteína quinasa asociada a microtúbulos (quinasa MAP) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (quinasa PI3). Se ha mostrado que la activación de estas rutas conduce a la proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis. Se ha mostrado que la inhibición de la señalización de la quinasa HER inhibe la proliferación y supervivencia celulares.

Todas las proteínas quinasas contienen un dominio catalítico estructuralmente conservado de aproximadamente 250-300 restos aminoácidos¹. La figura 1 muestra una estructura de rayos X de HER1² que engloba las propiedades altamente conservadas de todos los miembros de la familia de proteína quinasas. El plegamiento de la proteína quinasa está separado en 2 subdominios o bucles. El bucle N-terminal menor o bucle N, está compuesto de una lámina ß de 5 cadenas y una hélice a prominente, llamada hélice aC. El bucle C es mayor y es predominantemente helicoidal. Los dos bucles están conectados por una sola cadena peptídica (la región conectora/bisagra que actúa como una bisagra sobre la que pueden rotar los dos dominios uno con respecto al otro tras la unión de ATP y/o sustrato. El ATP se une a la hendidura profunda entre los dos bucles y se asienta debajo de un bucle altamente conservado que conecta las cadenas ß1 y ß2. Este bucle de unión de fosfato, o bucle P, contiene un patrón de secuencia conservado rico en glicina (GXGXvarphiG) en el que varphi normalmente es tirosina o fenilalanina. Los restos de glicina dejan que el bucle se acerque mucho a los fosfatos del ATP y que se coordinen por interacciones de la cadena principal. La cadena lateral aromática conservada remata el sitio de transferencia de fosfato. El ATP se ancla a la enzima por enlaces de hidrógeno entre su resto adenina y los átomos de la cadena principal de la región conectora, y el anillo de ribosa a los restos al comienzo del dominio C-terminal.

La fosfotransferencia óptima requiere la disposición espacial precisa de varios restos catalíticos que están totalmente conservados entre todas las quinasas conocidas. Las Asp813 y Asn818 (numeración de HER1 como se da en la referencia 2 o numeradas como Asp837 y Asn842 como se encuentra en REFSEQ: nº de acceso NM_005228) provienen de una estructura de bucle altamente conservada en la base del sitio activo, llamado bucle catalítico. Las Asp813 interacciona con la cadena lateral de hidroxilo atacante del sustrato, mientras que la Asp818 está implicada en interacciones de enlaces de hidrógeno que orientan la Asp813. El Asn818 y otro resto catalítico totalmente conservado, Asn831 (numerado como Asp855 encontrado en REFSEQ: nº de acceso NM_005228), también son necesarios para la unión de 2 cationes metálicos divalentes implicados en la coordinación del grupo trifosfato.

Numerosas estructuras de complejos con ATP, sus análogos o moléculas pequeñas inhibidoras unidos a diferentes proteína quinasas, han proporcionado una descripción clara de la organización del dominio catalítico y de la hendidura de unión del ATP y de las similitudes y diferencias que existen dentro de la región de unión³. Ahora está claro que hay regiones dentro de la hendidura de unión que no son ocupadas por el ATP, y esto demuestra diversidad estructural entre los miembros de la familia de quinasas. La figura 2 muestra las interacciones del ATP con la región bisagra de la quinasa 2 dependiente de ciclina humana (CDK2)⁴. Las regiones genéricas de todos los sitios de unión de quinasa-ATP conocidas están definidas en la figura como: (1) la región de unión de adenina; (2) el bolsillo de ribosa; (3) el bolsillo de unión de fosfato; (4) una región 1 mayoritariamente hidrófoba detrás del anillo de adenina, y (5) una región 2, una hendidura o un túnel adyacente al bolsillo de ribosa y el nitrógeno N3 de la adenina que señala hacia una zona expuesta de la superficie del dominio quinasa. Las estructuras disponibles de los complejos de quinasa/inhibidor indican que se pueden aprovechar las regiones no ocupadas por el ATP, p. ej., las regiones 1 y 2, para aumentar las interacciones de unión y por lo tanto la potencia de unión y potencialmente porque las diferencias de secuencia entre quinasas en estas regiones también modulan la selectividad.

Una combinación de esfuerzos en cristalografía, modelado, selección y química médica han conducido a la comprensión del modo de unión del quimiotipo de pirrolotriazina en el sitio de unión del ATP. Basándose en la estructura cristalina de rayos X del inhibidor quimiotipo de pirrolotriazina en VEGFR-2, se ha mostrado que el anillo de pirrolotriazina se une en el bolsillo de adenina y produce varias interacciones clave con la región bisagra de forma similar al ATP. En este modo de unión, el grupo C5 se dirige a los bolsillos de ribosa-fosfato altamente conservados. El grupo C4, dependiendo de sus constituyentes químicos puede dirigirse a la región 1 de especificidad y el grupo C6 se dirige a la región 2 de especificidad. El modelado de los ejemplos enumerados de este quimiotipo en HER1 muestra que el grupo C5 reivindicado en esta invención puede ocupar al menos el bolsillo de ribosa-fosfato e interacciona con al menos uno o más de los...

1. Un compuesto de fórmula

en la que

X es un enlace directo, -NR³- o -O-;

Z es

o -NR⁷;

R² es arilo o arilo sustituido,

R³, R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido;

R⁶, R^6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, -CN, -NH₂, -OH, -COOH, -CH₂OR⁵, -CONHSO₂R⁵, -CONR⁴R⁵, -NHalquilo, -NHCOalquilo, NR⁴SO₂alquilo, -NR⁴SONR⁴R⁵, -OCONR⁴R⁵, -CF₃ y -OCF₃, dos de los cuales pueden estar unidos al mismo átomo de carbono del anillo;

R⁷ es hidrógeno, alquilo o -NH₂, y

n es 0, 1, 2 ó 3; en los que "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, no sustituidos, de 1 a 20 átomos de carbono;

"alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanol, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquisulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y heterociclilo sustituido, en los que en los casos en los que el sustituyente está además sustituido, se seleccionará de alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.

"arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo.

"ariloxi" se refiere a un grupo arilo o un arilo sustituido unido directamente por un grupo alcoxi;

"arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, ariloxi, araquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, ariloxi, en el que el sustituyente puede estar además sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o arilquilo; o su sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (III)

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que

R² es fenilo, fenilo sustituido;

R⁶, R^6a y R^6b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, -NH₂, OH, alcoxi, -CONR⁴R⁵, -NR⁴SO₂alquilo, -NR⁴SO₂NR⁴R⁵, -OCONR⁴R⁵, NHalquilo y -NHCOalquilo;

X es -NH-; y

n es 1 ó 2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que consiste en

5-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-N-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-amina,

5-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-N-2-naftalenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina,

5-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-N-fenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina,

5-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-N-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina,

5-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-N-(3-etinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina,

5-[(4-aminopiperidin-1-il)metil]-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina,

(3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]metil]piperidin-3-ol,

(3S,4S)-4-amino-1-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]metil]piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]metil]piperidin-3-ol,

(3S,4S)-4-amino-1-[[4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]metil]piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-metoxi-4-fluorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]metil]piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-etoxifenil)amino]-pirrolo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-{[4-(2-naftilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]metil}pipendin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxi-4-metilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-bromofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-fluoro-5-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3R,4S)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol

(3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-clorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3R,4S)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)-amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ol,

(3R,4S)-4-amino-1-({4-[(3-clorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il}metil)-piperidin-3-ol,

carbamato de (3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ilo,

carbamato de (3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)-amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ilo,

carbamato de (3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-metil)piperin-3-ilo,

carbamato de (3S,4R)-4-amino-1-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-metil)piperidin-3-ilo,

carbamato de (3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)-amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-ilo,

(3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)-3-metilpiperidin-3-ol,

(3R/S,5R/S)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidina-3,5-diol,

(3S,5S)-4-amino-1-({4-[(4-fluoro-3-metoxi-fenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidina-3,5-diol,

(3R,5R)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)-amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidina-3,5-diol,

5-{[(3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]metil}-N-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)-N-(metilsulfonil)piperi-dine-3-carboxamida,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-etinilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)-N-metilpiperidina-3-carboxamida,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)-N-metilpiperidina-3-carboxamida,

(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidina-3-carboxamida,

((3R,4R)-1-((4-(3-metoxifenilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)-4-((R)-1-feniletilamino)piperidin-3-il)metanol,

N-[(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]urea

N-[(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]metanosulfonamida, y

N-[(3S,4R)-4-amino-1-({4-[(3-metoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}metil)piperidin-3-il]metanosulfonamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes anticancerígenos o citotóxicos adicionales.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho agente anticancerígeno o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasterida, inhibidores de metaloproteasas, inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, erlotinib, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de serina/treonina quinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorrelbina, vinblastina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósido, tenipósido, amsacrina, tapotecán, flavopiridol, bortezomib y modificadores de la respuesta biológica.

11. Uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en una especie mamífera que lo necesite.

12. El uno o más compuestos de la reivindicación 11, en el que la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste en cáncer, psoriasis y artritis reumatoide.

13. El uno o más compuestos de la reivindicación 12, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

14. El uno o más compuestos de la reivindicación 13, en el que se va a administrar además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes anticancerígenos o citotóxicos distintos en combinación con uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a una especie de sangre caliente que lo necesite.

15. El uno o más compuestos de la reivindicación 14, en el que dicho agente anticancerígeno o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasterida, inhibidores de metaloproteasas, inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, erlotinib, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de serina/treonina quinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorrelbina, vinblastina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósido, tenipósido, amsacrina, tapotecán, flavopiridoles, inhibidores de proteosoma incluyendo bortezomib y modificadores de la respuesta biológica.

16. Uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en la modulación de la actividad del receptor de tirosina quinasa en una especie mamífera que lo necesite.

17. Uno o más compuestos de la reivindicación 16, en el que dicho receptor de tirosina quinasa se selecciona del grupo que consiste en HER1, HER2 y HER4.

18. Uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de enfermedades asociadas con las rutas de transducción de señales que operan a través de los receptores de factores de crecimiento, en una especie mamífera que lo necesite.

19. Un procedimiento para identificar inhibidores competitivos de quinasa ATP, que comprende seleccionar un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se une en el bolsillo de adenina, el bolsillo de ribosa, el bolsillo de unión de fosfato, región 1 de especificidad y región 2 de especificidad de la quinasa 2 dependiente de ciclina humana (CDK2), en el que el grupo que ocupa el bolsillo de unión de ribosa y/o de fosfato, puede interaccionar con uno o más de los restos totalmente conservados implicados en la unión de fosfato.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el grupo interacciona con los restos Asn818 y/o Asp831 (numeración de HER1) o los restos correspondiente en una quinasa diferente de los bolsillos de unión de ribosa/fosfato.