COMPUESTOS DE PIRIDINO 1,2-A-PIRIMIDIN-4-ONA COMO AGENTES ANTICANCEROSOS.
Un compuesto que tiene la fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/019158.
Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4560 HORTON STREET,EMERYVILLE, CA 94608.
Inventor/es: WANG, WEIBO, PECCHI, SABINA, DESAI, MANOJ C., CONSTANTINE,RYAN N, LAGNITON,LIANA M, BURGER,MATTHEW T.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D471/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00.
Clasificación antigua:
- C07D471/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00.
Fragmento de la descripción:
Compuestos de piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piridino[1,2-a]-pirimidinilo y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones de los nuevos compuestos, solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los nuevos compuestos, solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, se pueden usar en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades proliferantes.
Antecedentes de la invención
Las cinesinas son proteínas motoras que usan trifosfato de adenosina para unirse a microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las cinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 restos de aminoácidos. Se han resuelto las estructuras cristalinas de varios dominios motores de cinesinas.
Actualmente se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con cinesinas (PRC). Las cinesinas están implicadas en una variedad de procesos biológicos celulares, incluido el transporte de orgánulos y vesículas y el mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias PRC interaccionan con los microtúbulos del huso mitótico o directamente con los cromosomas, y parece que desempeñan un papel de pivote durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas PRC tienen un interés particular para el desarrollo de terapias del cáncer.
La PHC (también conocida como Eg5, HsPHC cinesina, KNSL1) es una de varias proteínas motoras del tipo de cinesina que están localizadas en el huso mitótico y que se conoce que son necesarias para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.
En 1995 se demostró que el empobrecimiento de cinesina PHC usando un anticuerpo dirigido contra el terminal C de PHC detiene células HeLa en mitosis con formaciones de microtúbulos monoastrales (Blangy y otros, Cell 83:1159-1169, 1995). Las mutaciones en los genes de bimC y cut7, que se considera que son homólogos a la cinesina PSC, causan el fallo de la separación del centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos A.P. y N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe (Hagan, 1., y M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990). El tratamiento de células con ARTT (ácido retinoico todo trans), que reduce la expresión de HsPHC cinesina a nivel de proteína, o el empobrecimiento de HsPHC cinesina usando oligonucleótidos antisentido reveló una significativa inhibición en células de carcinoma pancreático DAN-G, lo que indica que la HsPHC cinesina puede estar implicada en la acción antiproliferante del ácido retinoico todo trans (Kaiser, A. y otros, J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Es interesante que la proteína cinasa pEg2 relacionada con Aurora de Xenopus laevis ha demostrado que asocia y fosforila XIKSP cinesina (Giet, R. y otros, J. Biol., Chem. 274; 15005-15013, 1999). Los potenciales sustratos de cinasas afines a Aurora tienen un interés particular para el desarrollo de fármacos para el cáncer. Por ejemplo, las cinasas Aurora 1 y Aurora 2 se sobreexpresan en proteína y a nivel de ARN y los genes se amplifican en pacientes de cáncer de colon.
El primer inhibidor de molécula pequeña permeable a células para la HsPHC, "monoastrol", se demostró que detiene células con husos monopolares sin afectar a la polimerización de microtúbulos, como lo hacen agentes quimioterapéuticos convencionales tales como taxanos y alcaloides vinca (Mayer, T.U. y otros, Science 286:971-974, 1999). Se identificó monastrol como un inhibidor en tamices basados en fenotipos y se ha sugerido que este compuesto puede actuar como guía para el desarrollo de fármacos anticancerosos. Se determinó que la inhibición no es competitiva con respecto al trifosfato de adenosina y que es rápidamente reversible (DeBonis, S. y otros, Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M. y otros, J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).
Recientemente se han descrito otros inhibidores de PHC cinesinas. Los documentos WO 02/057244 y WO 02/056880 describen compuestos de fenotiazina y compuestos de trifenilmetano, respectivamente, para tratar enfermedades proliferantes. El documento WO 02/078639 describe compuestos de dihidropirimidina cianosustituidos para tratar enfermedades proliferantes. La patente U.S. nº. 6.472.521 describe oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos para inhibir la expresión de PHC humana.
Los documentos WO 01/98278, WO 01/30768 y WO 03/039460 describen compuestos de quinazolina que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes asociadas con la actividad de PHC cinesina. Los compuestos descritos en estas referencias son derivados de 2-(2-aminometil)quinazolinona. Los compuestos de quinazolina descritos en el documento WO 01/98278 y WO 01/39768 tienen sustituyentes 2-aminometilo que son sustituyentes amina, amida o sulfonamida. Los compuestos de quinazolinona descritos en el documento WO 03/039460 tienen el grupo amino del sustituyente 2-aminometilo incorporado en un heterociclo de 5-12 miembros que contiene nitrógeno.
El documento WO 03/050064 describe compuestos de tienopirimidinona que son útiles para tratar enfermedades proliferantes celulares, para tratar trastornos asociados con la actividad de PHC cinesina y para inhibir la PHC cinesina.
El documento WO 03/103575 describe derivados de pirimidinona condensados heterocíclicamente que son inhibidores de la cinesina mitótica PHC que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares. Estos derivados son derivados de pirimidinona condensados con N-heterocíclico. Entre los derivados representativos que se han descrito figuran pirido[a,ß-?]pirimidin-d-onas, pirimido[a,ß-?]pirimidin-d-onas, pirimido[a,ß-?]piridazin-d-onas y pteridin-4-onas.
Sumario de la invención
En un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de PHC y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes de células.
En una realización, los compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo tienen la fórmula (I):
o uno de sus estereoisómeros o tautómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R1 es arilalquilo,
R2 es hidrógeno,
R3 se selecciona entre el grupo constituido por
R4 se selecciona entre el grupo constituido por
R5 se selecciona entre el grupo constituido por
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula
o uno de sus estereoisómeros o tautómeros, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, en la que
R1 es arilalquilo,
R2 es hidrógeno,
R3 se selecciona entre el grupo constituido por
R4 se selecciona entre el grupo constituido por
R5 se selecciona entre el grupo constituido por
R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
R11 y R12 juntos forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros;
R13 se selecciona entre el grupo constituido por
m = 0, 1 o 2;
en la que "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;
en la que "alquenilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen uno o varios enlaces dobles carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono;
en la que "alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen uno o varios enlaces triples carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono;
en la que "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo;
en la que "heteroarilo" se refiere a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anillo en el anillo aromático, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono;
en la que "heterociclilo" se refiere a un anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de 5 miembros 0-2 enlaces dobles y teniendo el anillo de 6 miembros 0-3 enlaces dobles; en los que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente oxidados; en la que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente cuaternizados; o un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros independientemente definido antes;
en la que "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquilo, alquenilo o alquinilo en los que uno o varios enlaces con carbono o hidrógeno están reemplazados por:
en la que "sustituido" se refiere, por lo demás, al reemplazo de hidrógeno por un radical monovalente o divalente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, haloalquilo, alquilamino, haloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que alquilo sustituido comprende arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o sulfonamidoalquilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es bencilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es L-R13.
5. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que L es una cadena de carbonos C1-10 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada.
6. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R13 se selecciona entre el grupo constituido por amino, cicloalquilo, arilo y heterociclilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que L-R13 es aminoalquilo sustituido o no sustituido.
8. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que L-R13.es aminopropilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R5 es COR10.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R10 se selecciona entre el grupo constituido por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
11. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R10 es fenilo sustituido o piridilo sustituido.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que el fenilo sustituido es fenilo alquilosustituido o halosustituido.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo.
14. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[3-(dimetil-amino)propil]benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)etil]bromobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)etil]metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(ciclopropil)metil]-4-bromobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-t-butilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-(trifluorometoxi)benzamida,
4-(acetilamino)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-propil]benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-etoxi)-benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,6-dicloro-benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzosulfonamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,4-difluorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]isonicotinamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-cloroisonicotinamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-5-metilpirazin-2-carboxamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]pirazin-2-carboxamida,
N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metil-N-[4-(metilamino)-butil]benzamida,
2-(2-aminoetoxi)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-N,4-dimetilbenzamida,
2-(3-aminopropoxi)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-N,4-dimetilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]tiofeno-2-carboxamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-furamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-5-clorotiofen-2-carboxamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]piridin-2-carboxamida y
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]quinoxalin-6-carboxamida.
15. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-4-fluorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-4-cianobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-4-metoxibenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-2-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-3-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-3,5-diclorobenzamida,
2-(1-[(3-aminopropil)(4-metilbencil)amino]propil}-3-bencil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3,4-difluorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-fluorobenzamida,
N-[2-(aminometil)prop-2-enil]-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)butil]-4-metilbenzamida,
N-[2-(aminometil)prop-2-enil]-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)but-3-enil]-4-metilbenzami-da,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,4-dimetoxibenzamida,
N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil-4-metil-N-(piperidin-3-ilmetil)benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-metoxibenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3,4-dimetoxibenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-cloro-4-fluorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-6-metoxinicotinamida,
N-(azetidin-3-ilmetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-naftamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-(trifluorometil)benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-cloro-1-benzotiofeno-2-carbo-xamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-2,3-diclorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3,5-diclorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]nicotinamida y
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-(dimetil-amino)benzamida.
16. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-etilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3,4-diclorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,4-diclorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,3-diclorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)butil]-4-metilbenzamida,
N-(4-aminobutil)-N-[t-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,
N-(3-amino-2,2-dimetilpropil))-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,
N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metil-N-(2-piperidin-2-iletil]-benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)but-3-enil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(ciclopropil)metil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(ciclopropil)metil]-4-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-6-cloronicotinamida,
N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(fenil)metil]-4-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(tien-2-il)metil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(piridin-2-il)metil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(piridin-2-il)metil]-4-clorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(fenil)metil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-6-cloronicotinamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-diclorobenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-2-cloro-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3-cloro-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil-N-[1-{3-(clorobencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-di-metilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{2-metil-1-[3-(3-metilbencil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]propilbenzamida,
N-(3-aminopropil)-3-fluoro-4-metil-N-{2-metil-1-[3-(3-metilbencil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-2-il]pro-pil}benzamida,
N-[3-(bencilamino)propil]-N-[1-[3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida y
N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]-2-metilpropil]-N-{3-[(ciclohexilmetil)-amino]propil}-4-metilbenzamida.
17. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 eficaz para inhibir la actividad de PHC en un sujeto humano o animal cuando le es administrada.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17 que además comprende como mínimo un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
19. La composición de la reivindicación 18, en la que el agente adicional para el tratamiento de cáncer que comprende como mínimo la composición se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, imatinib, 5-fluoroacilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para tratar una afección por modulación de la actividad de la proteína de PHC en un sujeto humano o animal que necesita tal tratamiento.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que el compuesto tiene un valor de CI50 de menos de aproximadamente 25 µM en un ensayo de proliferación celular.
22. El uso de la reivindicación 20, en el que la afección es cáncer.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de PSC en un sujeto humano o animal.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer en un sujeto humano o animal.
25. El uso de la reivindicación 24, que además comprende administrar a un sujeto humano o animal como mínimo un agente adicional para el tratamiento de un cáncer.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que el como mínimo único agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, imatinib, 5-fluoroacilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso en el tratamiento de un cáncer.
28. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un rótulo u otra etiqueta que incluye instrucciones para tratar una enfermedad proliferante celular mediante administración de una cantidad del compuesto inhibidora de la actividad de PSC.
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