Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans);

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, o si se toman conjuntamente son alquilideno C1-6 o alquenilenideno C2-6; 10 cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; X es metileno etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, alquiltio C1-3, ciclopropilo, 15 ciclopropilmetilo y halógeno; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi C1-3)alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo y tienilo; en la que R8 está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan 20 independientemente entre metilo, etilo, halógeno, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, (alcoxi C1-3) alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, (mercaptoalquil C1-3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, flúor, cloro, amino, metilamino, dimetilamino y fenoxi; o un par que se selecciona entre Ra y Rb, y Rb y Rc, que tomado conjuntamente es -O-(CH2)-O- u -O-CH2-CH2-O-; o una sal, un éster o amida de alquilo C1-6 o un éster o amida de alquenilo C2-6 del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria que se selecciona entre lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis y aterosclerosis

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Al entrar en contacto con el antígeno, las células precursoras (Thp) vírgenes de las células T colaboradoras CD4+ se diferencian en dos subconjuntos distintos, colaboradora T Tipo 1 (Th1) y colaboradora T Tipo 2 (Th2). Estas células Th diferenciadas se definen tanto por sus distintas capacidades funcionales como por sus perfiles únicos de citocina. Específicamente, las células Th1 producen interferón gamma, interleucina (IL-2) y factor de necrosis tumoral (TNF)beta, que activan macrófagos y que son responsables de la inmunidad mediada por células y de las respuestas protectoras dependientes de fagocitos. En contraposición, se sabe que las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, que son responsables de fuerte producción de anticuerpos, activación eosinófila e inhibición de varias funciones de macrófagos, proporcionando así respuestas protectoras independientes de los fagocitos. Por consiguiente, las células Th1 y Th2 se asocian con diferentes respuestas inmunopatológicas.

Además, el desarrollo de cada tipo de célula Th está mediado por un sistema de transducción de citocina diferente. Específicamente, se ha mostrado que IL-4 estimula la diferenciación de Th2 y simultáneamente bloquea el desarrollo de Th1. En contraposición, IL-12, Il-18 e IFN-gamma son las citocinas críticas para el desarrollo de células Th1. Por consiguiente, las propias citocinas forman un sistema de respaldo positivo y negativo que conduce la polarización de Th y mantiene el equilibrio entre Th1 y Th2.

Las células Th1 están implicadas en la patogénesis de una diversidad de trastornos autoinmunitarios específicos de órganos, enfermedad de Crohn, úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori, rechazo agudo de aloinjerto de riñón y abortos repetidos inexplicados. En contraposición, respuestas de Th2 específicas de alergenos son responsables de trastornos atópicos en individuos genéticamente susceptibles. Además, las respuestas de Th2 contra antígenos todavía desconocidos predominan en el síndrome de Omenn, fibrosis pulmonar idiopática y esclerosis sistémica progresiva.

Quedan muchas necesidades médicas no resueltas para las que hay que desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos que sean útiles para tratar las diversas dolencias asociadas con la diferenciación celular desequilibrada Th1/Th2. Para muchas de estas dolencias son inadecuadas las opciones de tratamiento actualmente disponibles. Por consiguiente, el paradigma Th1/Th2 proporciona la argumentación para el desarrollo de estrategias para la terapia de trastornos alérgicos y autoinmunitarios. El documento EP 1619193 (Ono Pharmaceutical Co.), describe derivados de 1,3,8-triagaspiro[4,5]decan-2,4-diona sustituidos con bencilo pero no derivados de 1,3,8-triagaspiro[4,5]decano tetracíclico condensado de fórmula I.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Como se ha descrito anteriormente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que:

10 Q es -C(R1)(R2)-o -CH=CH-(cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, o si se toman conjuntamente son alquilideno C1-6 o alquenilenideno C2-6; cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; X es metileno, etileno o propenileno;

R5es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, alquiltio C1-3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y halógeno;

R8

es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi C1-3)alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo o tienilo; en la que R8 está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, halógeno, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, (alcoxi C1-3)alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, (mercaptoalquil C1-3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo,

isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo,

tetrahidropiranilo y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo,

metoxi, benciloxi, flúor, cloro, amino, metilamino, dimetilamino y fenoxi; o

un par que se selecciona entre Ra y Rb, y Rb y Rc, o si se toma

conjuntamente es -O-(CH2)-O-u -O-CH2-CH2-O-;

o una sal, un éster o amida de alquilo C1-6 o un éster o amida de alquenilo C2-6 del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria que se selecciona entre lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis y aterosclerosis.

Otras realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de fórmula I, o un subconjunto

o ejemplo de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria que se selecciona entre lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis y aterosclerosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

A. Definiciones

Compuestos de esta invención incluyen los que se han descrito anteriormente en general y que se ilustran adicionalmente mediante las realizaciones, sub-realizaciones y especies que se describen en este documento. Para su uso en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones, salvo que se indique otra cosa.

Según se describen en este documento, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado anteriormente en general, o como se ejemplifica mediante las clases, subclases y especies particulares de la invención. En general, el término "sustituido" se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente específico. Salvo que se indique otra cosa, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando puede estar sustituida más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado dentro de un grupo específico, el sustituyente puede el mismo o diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes que se prevén por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables.

El término "estable", según se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se

alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos que se describen en este documento. En algunas realizaciones un compuesto estable o compuesto químicamente viable es el que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término "alquilo" o la expresión "grupo alquilo", según se usan en este documento, significan una cadena lineal (es decir, no ramificada), ramificada o cadena de hidrocarburo cíclico que está completamente saturada. En ciertas realizaciones, los grupos alquilo contienen 1 a 6 átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilo contienen 1 a 3 átomos de carbono. Todavía en otras realizaciones, los grupos alquilo contienen 2-3 átomos de carbono, y aun en otras realizaciones los grupos alquilo contienen 1-2 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el término "alquilo" o la expresión "grupo alquilo" se refieren a un grupo cicloalquilo, también conocido como carbociclo. Grupos alquilo C1-3 ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilo.

El término "alquenilo" o la expresión "grupo alquenilo", según se usan en este documento, se refieren a una cadena lineal (es decir, no ramificada), ramificada o cadena de hidrocarburo cíclico que tiene uno o más enlaces dobles. En ciertas realizaciones, los grupos alquenilo contienen 2-4 átomos de carbono. Todavía en otras realizaciones, los grupos alquenilo contienen 3-4 átomos de carbono y aun en otras realizaciones, los grupos alquenilo contienen 2-3 átomos de carbono....

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: Q es -C(R1)(R2)-o -CH=CH-(cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, o si se toman conjuntamente son alquilideno C1-6 o alquenilenideno C2-6; cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; X es metileno etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo

o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, alquiltio C1-3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y halógeno; R8

es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi C1-3)alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo y tienilo;

R8

en la que está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, halógeno, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, (alcoxi C1-3) alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, (mercaptoalquil C1-3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo,

metoxi, benciloxi, flúor, cloro, amino, metilamino, dimetilamino y fenoxi;

o un par que se selecciona entre Ra y Rb, y Rb y Rc, que tomado conjuntamente es -O-(CH2)-O-u -O-CH2-CH2-O-;

o una sal, un éster o amida de alquilo C1-6 o un éster o amida de alquenilo C2-6 del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria que se selecciona entre lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis y aterosclerosis.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que:

Q es -C(R1)(R2)-o -CH=CH-(cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo o propilo, o si se toman conjuntamente son CH2=, alilideno propilideno, propenilideno o etilideno; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo

o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, metoxi, etilo, hidroxilo, bromo, flúor y cloro; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, metoxietilo, hidroxietilo o bencilo,

R8

en el que está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, halógeno, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, flúor y cloro.

o Ra y Rb, si se toman conjuntamente son -O-(CH2)-O-;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

3. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en el que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o si se toman conjuntamente son CH2=; X es metileno, etileno o propenileno;

R5

es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre flúor, metilo, metoxi, hidroxilo y bromo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

**(Ver fórmula)**

6. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que:

Q es -C(R1)(R2)-o -CH=CH-(cis o trans);

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, o si se

toman conjuntamente son alquilideno C1-6 o alquenilenideno C2-6;

cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo;

X es metileno, etileno o propenileno;

R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo

o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, alquiltio C1-3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y halógeno;

R8

es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi C1-3)alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo y tienilo;

R8

en la que está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, halógeno, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, (alcoxi C1-3) alquilo C1-3, (alquiltio C1-3)alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, (mercaptoalquil C1-3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, flúor, cloro, amino, metilamino, dimetilamino y fenoxi;

o un par que se selecciona entre Ra y Rb, y Rb y Rc, o si se toma conjuntamente es -O-(CH2)-O-u -O-CH2-CH2-O-;

o una sal, un éster o amida de alquilo C1-6 o un éster o amida de alquenilo C2-6 del mismo farmacéuticamente aceptable,

8. El uso de la reivindicación 7, en el que:

Q es -C(R1)(R2)-o -CH=CH-(cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo o propilo, o si se toman conjuntamente son CH2=, alilideno, propilideno, propenilideno o etilideno; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo

o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, metoxi, etilo, hidroxilo, bromo, flúor y cloro; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, metoxietilo, hidroxietilo o bencilo,

R8

en el que está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, halógeno, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; cada uno de Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, flúor y cloro;

o Ra y Rb, si se toman conjuntamente son -O-(CH2)-O-;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

9. El uso de la reivindicación 8, en el que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o si se toman conjuntamente son CH2=; X es metileno, etileno o propenileno;

R5

es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre flúor, metilo, metoxi, hidroxilo y bromo;

R8

es H, metilo, etilo, hidroxietilo o bencilo; en el que el bencilo está opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, metoxi y flúor;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de la reivindicación 8, en el que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, o si se toman conjuntamente son propilideno, alilideno o CH2=; X es metileno o etileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo

o pirrolilo, y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan

independientemente entre metilo, metoxi, flúor y bromo; y R8

es H, metilo, etilo, hidroxietilo o bencilo; en el que el bencilo está opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.