Anticuerpo monoclonal aislado codificado por el clon depositado en la IDAC con el número de acceso 280104-0

Anticuerpos modificadores de enfermedades cancerosas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al aislamiento y producción de anticuerpos modificadores de enfermedades cancerosas (CDMAB) y a la utilización de estas CDMAB en procedimientos terapéuticos y diagnósticos, opcionalmente en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos. Asimismo, la invención se refiere a ensayos de unión, que utilizan los CDMAB de la presente invención.

Antecedentes de la invención

Cada individuo que se presenta con cáncer es único y presenta un cáncer que es tan diferente de otros cánceres como lo es la identidad de la persona. A pesar de ello, la terapia actual trata a todos los pacientes con el mismo tipo de cáncer, en el mismo estado, de la misma manera. Por lo menos en 30 por ciento de estos pacientes fracasará la terapia de primera línea, conduciendo de esta manera a rondas adicionales de tratamiento y a una probabilidad incrementada de fracaso del tratamiento, metástasis y, finalmente, la muerte. Un enfoque superior al tratamiento sería adaptar la terapia al individuo particular. La única terapia actual que se presta la adaptación es la cirugía. El tratamiento de quimioterapia y de radiación no puede adaptarse al paciente, y la cirugía por sí misma, en la mayoría de casos, resulta inadecuada para producir la curación.

Con la llegada de los anticuerpos monoclonales, la posibilidad de desarrollar métodos para adaptar la terapia se hicieron más reales, debido a que cada anticuerpo puede ser dirigido a un único epítopo. Además, resulta posible producir una combinación de anticuerpo que son dirigidos a la constelación de epítopos que definen de manera única un tumor de un individuo particular.

Tras el reconocimiento de que una diferencia significativa entre las células cancerosas y las normales es que las células cancerosas contienen antígenos que son específicos de las células transformadas, la comunidad científica ha mantenido desde hace mucho tiempo que los anticuerpos monoclonales pueden diseñarse para dirigirse específicamente a las células transformadas mediante la unión específica a estos antígenos del cáncer; dando lugar de esta manera a la creencia de que los anticuerpos monoclonales pueden servir de "balas mágicas" para eliminar las células de cáncer.

Los anticuerpos monoclonales aislados según las enseñanzas de la presente invención dada a conocer se ha demostrado que modifican el proceso de la enfermedad cancerosa de una manera que resulta beneficiosa para el paciente, por ejemplo mediante la reducción de la carga tumoral, y se denominarán diversamente en la presente memoria como anticuerpos modificadores de enfermedades cancerosas (CDMAB), o anticuerpos "anticáncer".

En la actualidad, el paciente de cáncer habitualmente presenta pocas opciones de tratamiento. El enfoque regimentado a la terapia del cáncer ha mejorado las tasas globales de supervivencia y de morbilidad. Sin embargo, para el individuo particular, estas estadísticas mejoradas no se correlacionan necesariamente con una mejora de su situación personal.

De esta manera, en el caso de que se proporcionase una metodología que permitiese al médico tratar cada tumor independientemente de otros pacientes de la misma cohorte, ello permitiría el enfoque único de adaptar la terapia a únicamente esa persona. Este curso de terapia idealmente incrementaría la tasa de curación y produciría mejores resultados clínicos, satisfaciendo de esta manera una necesidad sentida desde hace mucho tiempo.

Históricamente la utilización de anticuerpos policlonales ha presentado un éxito limitado en el tratamiento de los cánceres humanos. Se han tratado linfomas y leucemias con plasma humano, pero se produjeron pocas remisiones o respuestas prolongadas. Además, existía una falta de reproducibilidad y ningún beneficio adicional en comparación con la quimioterapia. Los tumores sólidos, tales como los cánceres de mama, los melanomas y los carcinomas de células renales, también han sido tratados con sangre humana, suero de chimpancé, plasma humano y suero de caballo, con resultados correspondientemente impredecibles e ineficaces.

Se han realizado muchos ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales para tumores sólidos. En los años ochenta se realizaron por lo menos 4 ensayos clínicos para el cáncer de mama humano que produjeron únicamente 1 respondedor de entre por lo menos 47 pacientes utilizando anticuerpos contra antígenos específicos o basándose en la selectividad de tejidos. No fue hasta 1998 que se realizó un ensayo clínico exitoso utilizando un anticuerpo anti-Her2 humanizado en combinación con cisplatino. En este ensayo, se accedió a 37 pacientes para sus respuestas, de entre las que aproximadamente un cuarto presentó una tasa de respuesta parcial y la mitad presentó una progresión menor o estable de la enfermedad.

Los ensayos clínicos que han investigado el cáncer colorrectal implican anticuerpos contra dianas tanto glucoproteicas como glucolipídicas. Algunos anticuerpos, tales como 17-1A, que presenta cierta especificidad para los adenocarcinomas, ha sido sometido a ensayos clínicos de fase 2 en más de 60 pacientes, presentando únicamente 1 paciente una respuesta parcial. En otros ensayos, la utilización de 17-1A produjo únicamente 1 respuesta completa y 2 respuestas menores entre 52 pacientes en protocolos que utilizan ciclofosfamida adicional. Otros ensayos que implicaban 17-1A proporcionaron resultados similares. La utilización de un anticuerpo monoclonal murino humanizado aprobados inicialmente para la obtención de imágenes tampoco produjeron regresiones tumorales. Hasta hoy no se ha encontrado un anticuerpo que resulte eficaz para el cáncer colorrectal. De manera similar, se han obtenido resultados igualmente pobres para el cáncer de pulmón, los cánceres de cerebro, los cánceres ováricos, el cáncer pancreático, el cáncer de próstata y el cáncer de estómago. Se ha obtenido un éxito limitado en la utilización de anticuerpos monoclonales anti-GD3 para el melanoma. De esta manera, puede observarse que, a pesar de los estudios con éxito utilizando animales pequeños, que son un requisito previo para los ensayos clínicos humanos, los anticuerpos que se han sometido a ensayo hasta el momento han resultado, en su mayor parte, ineficaces.

Patentes anteriores

La patente US nº 5.750.102 da a conocer un procedimiento en el que se transfectan células procedentes de un tumor de un paciente con genes MHC, que pueden clonarse a partir de células o tejido del paciente. A continuación, estas células se utilizan para vacunar al paciente.

La patente US nº 4.861.581 da a conocer un procedimiento que comprende las etapas de obtener anticuerpo monoclonales que son específicos de un componente celular interno de células neoplásicas y normales del mamífero, pero no de componentes externos, marcar el anticuerpo monoclonal, poner en contacto el anticuerpo marcado con tejido de un mamífero que ha recibido terapia para eliminar células neoplásicas, y determinar la eficacia de la terapia mediante la medición de la unión del anticuerpo marcado al componente celular interno de las células neoplásicas en degeneración. Durante la preparación de anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares humanos, el cesionario reconoce que la células malignas representan una fuente conveniente de dichos antígenos.

La patente US nº 5.171.665 proporciona un nuevo anticuerpo y un método para su producción. Específicamente, la patente enseña la formación de un anticuerpo monoclonal que presenta la propiedad de unirse fuertemente a una proteína-antígeno asociada a tumores humanos, por ejemplo aquéllas del tumor de colon y del tumor de pulmón, uniéndose mucho menos a las células normales.

La patente US nº 5.484.596 proporciona un método de terapia del cáncer que comprende extirpar quirúrgicamente tejido tumoral de un paciente humano de cáncer, tratar el tejido tumoral para obtener células tumorales, irradiar las células tumorales para que sean viables aunque no tumorigénicas, y utilizar estas células para preparar una vacuna para el paciente capaz de inhibir la recurrencia del tumor primario, inhibiendo simultáneamente las metástasis. La patente enseña el desarrollo de anticuerpo monoclonales que son reactivos con los antígenos de superficie de las células tumorales. Tal como se indica en la columna 4, líneas 45 y posteriores, los cesionarios utilizan células tumorales autóctonas en el desarrollo de inmunoterapia específica de expresión de anticuerpos monoclonales activa...

1. Anticuerpo monoclonal aislado codificado por el clon depositado en la IDAC con el número de acceso 280104-02.

2. Anticuerpo según la reivindicación 1, que se ha humanizado o que es quimérico.

3. Clon aislado depositado en la IDAC con el número de acceso 280104-02.

4. Fragmentos de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal aislado según la reivindicación 1, o del anticuerpo humanizado o del anticuerpo quimérico según la reivindicación 2.

5. Anticuerpo aislado o fragmentos de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4 conjugado con un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste de grupos citotóxicos, enzimas, compuestos radioactivos y células hematógenas.

6. Método in vitro para iniciar citotoxicidad celular inducida por anticuerpos de células cancerosas en una muestra de tejido procedente de un tumor humano, que comprende:

proporcionar un anticuerpo monoclonal aislado o un fragmento de unión a antígeno inductor de citotoxicidad celular según la reivindicación 1, y

poner en contacto dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno inductor de citotoxicidad celular del mismo con dicha muestra de tejido.

7. Método según la reivindicación 6, en el que la muestra de tejido tumoral humano procede de un tumor originario de un tejido seleccionado de entre el grupo que consiste de tejido de colon, ovario, próstata, páncreas y mama.

8. Anticuerpo monoclonal codificado por un clon depositado en la IDAC con el número de acceso 280104-02 o un antígeno de unión a antígeno del mismo, para la utilización en el tratamiento de un tumor humano.

9. Anticuerpo monoclonal según la reivindicación 8, en el que dicho anticuerpo monoclonal se conjugad con un grupo citotóxico.

10. Anticuerpo monoclonal según la reivindicación 9, en el que dicho grupo citotóxico es un isótopo radioactivo.

11. Anticuerpo monoclonal según la reivindicación 8, en el que dicho anticuerpo monoclonal activa el complemento, o en el que dicho anticuerpo monoclonal media en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

12. Anticuerpo monoclonal según la reivindicación 8, en el que dicho anticuerpo monoclonal se ha humanizado, o en el que dicho anticuerpo monoclonal es quimérico.

13. Anticuerpo monoclonal según la reivindicación 8, en el que dicho tumor es un tumor de mama, de colon o de próstata.

14. Anticuerpo monoclonal codificado por un clon depositado en la IDAC con el número de acceso 280104-02, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización como medicamento.

15. Anticuerpo monoclonal según la reivindicación 14, en el que dicho anticuerpo monoclonal se ha humanizado, o en el que dicho anticuerpo monoclonal es quimérico.