ANTICUERPOS ANTI-INTEGRINA DUAL, COMPOSICIONES, METODOS Y USOS.

Un anticuerpo monoclonal humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno que comprende una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO:

7 y una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO:8, donde el fragmento de unión al antígeno se selecciona entre un fragmento Fab, Fab', F(ab')2, facb, Fv o scFv

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US01/24784.

Solicitante: CENTOCOR, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 200 GREAT VALLEY PARKWAY,MALVERN, PA 19355.

Inventor/es: HEAVNER, GEORGE, GILES-KOMAR,JILL, SNYDER,LINDA, TRIKHA,MOHIT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K16/28B
  • G01N33/50D2
  • G01N33/68 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Clasificación PCT:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P37/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07K16/28 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/42 C07K 16/00 […] › contra inmunoglobulinas (anticuerpos anti-idiotípicos).
  • C12N15/13 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inmunoglobulinas.
  • C12N15/79 C12N 15/00 […] › Vectores o sistemas de expresión especialmente adaptados a huéspedes eucariotas.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/577 G01N 33/00 […] › en los que interviene anticuerpos monoclonados.

Clasificación antigua:

  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/42 C07K 16/00 […] › contra inmunoglobulinas (anticuerpos anti-idiotípicos).
  • C12N15/13 C12N 15/00 […] › Inmunoglobulinas.
  • C12N15/79 C12N 15/00 […] › Vectores o sistemas de expresión especialmente adaptados a huéspedes eucariotas.
  • C12N5/10 C12N 5/00 […] › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/577 G01N 33/00 […] › en los que interviene anticuerpos monoclonados.

Fragmento de la descripción:

Anticuerpos anti-integrina dual, composiciones, métodos y usos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a anticuerpos, incluyendo porciones especificadas, específicos para la proteína integrina dual alfa-v-beta3 y alfa-v-beta5, así como los ácidos nucleicos que codifican tales anticuerpos anti-integrina dual, los vectores, las células anfitrionas, y los métodos de elaboración y sus usos, incluidas las formulaciones y dispositivos terapéuticos.

Técnica relacionada

En la actualidad existen pruebas considerables de que el crecimiento tumoral progresivo depende de la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, para proporcionar a los tumores nutrientes y oxígeno, para eliminar productos de desecho y para actuar como conductos de la metástasis de las células tumorales a sitios distantes (Gastl et al. Onco1. 54:177-184). Estudios recientes han definido adicionalmente el papel de las integrinas en el proceso angiogénico. Las integrinas son proteínas transmembrana heterodiméricas que juegan papeles críticos en la adherencia celular a la matriz extracelular (MEC), que, a su vez, media la supervivencia, la proliferación y la migración celular a través de la señalización intracelular. Durante la angiogénesis, varias integrinas que se expresan en la superficie de las células endoteliales activadas regulan interacciones de adherencia críticas con una variedad de proteínas de MEC para regular distintos eventos biológicos tales como la migración, la proliferación y la diferenciación celular. Específicamente, se ha demostrado que las integrinas estrechamente relacionadas pero distintas aVb3 y aVb5 median rutas independientes en el proceso angiogénico. Un anticuerpo generado contra aVß3 bloqueó la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), mientras que un anticuerpo específico contra aVß5 inhibió la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) (Eliceiri, et al., J. Clin. Invest.103: 1227-1230 (1999); Friedlander et al., Science 270: 1500-1502 (1995)).

Los anticuerpos policlonales (por ejemplo, anti-sueros) y/o monoclonales, quiméricos, de mamíferos no humanos, (Acm) y sus fragmentos (por ejemplo, sus productos de digestión proteolítica o proteínas de fusión) son agentes terapéuticos potenciales que están siendo investigados en algunos casos para intentar el tratamiento de ciertas enfermedades. Sin embargo, tales anticuerpos o fragmentos pueden provocar una respuesta inmunitaria cuando se administran a seres humanos. Tal respuesta inmunitaria puede dar lugar a un aclaramiento mediado por el complejo inmunitario de los anticuerpos o fragmentos de la circulación, y hacer la administración repetida no apta para la terapia, reduciendo así el beneficio terapéutico para el paciente y limitando la readministración del anticuerpo o fragmento. Por ejemplo, la administración repetida de anticuerpos o fragmentos que comprenden porciones no humanas puede conducir a enfermedad del suero y/o anafilaxis. Con el fin de evitar estos y otros problemas, se han adoptado una serie de enfoques para reducir la inmunogenicidad de estos anticuerpos y sus porciones, incluyendo la quimerización y la humanización, también conocidas en la técnica. Estos y otros enfoques, sin embargo, todavía pueden dar lugar a anticuerpos o fragmentos con alguna inmunogenicidad, baja afinidad, baja avidez, o con problemas en el cultivo celular, el aumento a escala, la producción y/o los bajos rendimientos. Por lo tanto, tales anticuerpos o fragmentos puede ser menores que los adecuados idealmente para la fabricación o utilización como proteínas terapéuticas.

En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar anticuerpos o fragmentos anti-integrina dual que superen uno más de estos problemas, así como las mejoras sobre los anticuerpos conocidos o sus fragmentos.

El documento WO 00/31248 describe anticuerpos diseñados mediante ingeniería genética o monoclonales recombinantes humanizados y otros, para receptores de integrina heterodiméricos que contienen la subunidad Alfa V humana. Se supone que tales anticuerpos son útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por estos receptores, tales como el cáncer.

Lehmann et al. (1994) Cancer Res. 54(8): 2102-7 describe un anticuerpo monoclonal denominado 69-6-5 originado contra células HT29 de carcinoma de colon humano viables completas. Se supone que el anticuerpo reacciona con varias integrinas Alfa V e interfiere eficazmente en las funciones de adherencia de al menos Alfa V Beta 5 y Alfa V Beta 6.

Mitjans et al. (1995) J Cell Sci. 108(Pt 8): 2825-38 describe una serie de anticuerpos monoclonales de múrido originados contra la integrina Alfa V Beta 3 humana purificada y células de melanoma humano M21. Se supone que un anticuerpo, 17E6, perturba la unión celular mediada por integrinas Alfa V, e inhibe la unión celular a ligandos Alfa V de vitronectina y fibronectina.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona anticuerpos anti-integrina dual humanos aislados y sus porciones especificadas, así como composiciones de anticuerpo anti-integrina dual, ácidos nucleicos que los codifican, vectores, células anfitrionas, composiciones, formulaciones, dispositivos, animales transgénicos no humanos, plantas transgénicas, y métodos de elaboración y sus usos, tal como se describe y se posibilita en la presente memoria, combinado con lo que se conoce en la técnica.

En particular, la presente invención proporciona el anticuerpo o su fragmento de las reivindicaciones 1-10.

La presente invención también proporciona la composición de las reivindicaciones 11-12, el ácido nucleico de las reivindicaciones 13-15, la célula anfitriona de las reivindicaciones 16-17, el método de la reivindicación 18, el animal de la reivindicación 19; el uso de las reivindicaciones 20-27 y 14-25, el medicamento de la reivindicación 23, el artículo de las reivindicaciones 26-27, el dispositivo de la reivindicación 28, el animal o vegetal de la reivindicación de 29 y el método de la reivindicación 30.

La secuencia de aminoácidos del anticuerpo puede comprender opcionalmente al menos una sustitución inserción o deleción especificadas tal como se describe en la presente memoria o como se conoce en la técnica.

La presente memoria también describe al menos un anticuerpo anti-integrina dual aislado como se describe a continuación, donde el anticuerpo tiene al menos una actividad, tal como, pero no limitada a la inhibición de la unión a vitronectina, la inhibición de la unión de alfa-v beta-3 a al menos uno de un ligando o receptor de alfa-v beta-3, la inhibición de la unión de alfa-v-beta-5 a al menos uno de un ligando o receptor de alfa-v beta-5, la modulación de la angiogénesis, la unión a células que expresan una integrina dual o una integrina sencilla. De ese modo se puede escrutar un anticuerpo anti-integrina dual en busca de la actividad correspondiente de acuerdo con los métodos conocidos, tales como, pero no limitados a; al menos una actividad biológica hacia una proteína integrina dual.

La presente memoria describe en un aspecto, moléculas de ácido nucleico aisladas que comprenden, un polinucleótido de codifica al menos un anticuerpo anti-idiotipo de integrina dual complementario o hibridante, que comprende al menos una secuencia especificada, dominio, porción o variante de la misma. La especificación descrita adicionalmente proporciona vectores recombinantes que comprenden dicho anticuerpo anti-idiotipo de integrina dual que codifica las moléculas de ácido nucleico, las células anfitrionas que contienen tales ácidos nucleicos y/o los vectores recombinantes, así como los métodos de fabricación y/o uso de tales ácidos nucleicos del anticuerpo anti-idiotipo, vectores y/o células anfitrionas.

La presente memoria describe al menos un método para expresar al menos un anticuerpo anti-integrina dual o un anticuerpo anti-idiotipo de integrina dual, en una célula anfitriona, que comprende cultivar una célula anfitriona, como se ha descrito en la presente memoria en condiciones en las que al menos un anticuerpo anti-integrina dual se expresa en condiciones detectables y/o recuperables.

La presente invención también proporciona al menos una composición que comprende (a) un anticuerpo aislado como se describe en la presente memoria, y (b) un portador o diluyente adecuados. El portador o diluyente opcionalmente pueden ser farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con los portadores o diluyentes conocidos. Opcionalmente...

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo monoclonal humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno que comprende una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO:7 y una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO:8, donde el fragmento de unión al antígeno se selecciona entre un fragmento Fab, Fab', F(ab')2, facb, Fv o scFv.

2. Un anticuerpo monoclonal humano aislado de acuerdo con la reivindicación 1.

3. El anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que se une a las integrinas Alfa V Beta 3 y Alfa V Beta 5 humanas con una KD de 10-7 M o menor.

4. El anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que se une a las integrinas Alfa V Beta 3 y Alfa V Beta 5 humanas con una KD o 10-8 M o menor.

5. El anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que se une a las integrinas alfa V Beta 3 y Alfa V Beta 5 humanas con una KD de 10-9 M o menor.

6. Un anticuerpo monoclonal humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores producido por un hibridoma, donde el hibridoma se prepara a partir de una célula B obtenida de un animal no humano transgénico que tiene un genoma que comprende un transgen o un transcromosoma de la cadena pesada humana y un transgén o un transcromosoma de la cadena ligera humana, fusionados a una célula inmortalizada.

7. Un anticuerpo monoclonal humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho anticuerpo neutraliza esencialmente al menos una actividad de las proteínas integrina Alfa V Beta 3 y Alfa V Beta 5 humanas o sus fragmentos.

8. El anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que inhibe completamente la adherencia de las células M21 a la vitronectina.

9. El anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cadena pesada de IgG1 y una cadena ligera de IgG1.

10. El anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de cualquier reivindicación anterior para su uso en terapia.

11. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de al menos uno de una marca detectable o informador, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un medicamento anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, eritropoyetina, un agente inmunizador, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un medicamento de sustitución hormonal, un radiofármaco, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citoquina, un antagonista de citoquina, un radiofármaco, un modulador de receptores de estrógeno, una citotoxina, un agente anticanceroso, un agente alquilante, un antimetabolito o un inhibidor mitótico.

13. Una molécula de ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo monoclonal humano o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

14. Un ácido nucleico aislado de acuerdo con la reivindicación 13 que codifica el anticuerpo monoclonal humano que comprende el SEQ ID NO:7 y el SEQ ID NO:8.

15. La molécula de ácido nucleico aislado de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, donde la molécula de ácido nucleico se incorpora a un vector de expresión.

16. Una célula anfitriona que comprende un vector de expresión de acuerdo con la reivindicación 15.

17. Una célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicha célula anfitriona es una célula COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, de mieloma, de linfoma o una célula vegetal.

18. Un método para producir un anticuerpo monoclonal humano o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende cultivar la célula anfitriona de la reivindicación 16 o la reivindicación 17 en condiciones tales que se exprese el anticuerpo.

19. Un animal transgénico no humano o una planta que expresa el anticuerpo o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

20. Un animal transgénico no humano de acuerdo con la reivindicación 19, donde el animal tiene un genoma que comprende un transgén o transcromosoma de la cadena pesada humana y un transgén o transcromosoma de la cadena ligera humana.

21. El uso de un anticuerpo aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), LLA de células B, células T o FAB, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia de células pilosas, síndrome mielodisplásico (SMD), linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico/hipercalcemia de malignidad, tumores sólidos, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción ósea relacionada con el cáncer, dolor óseo relacionado con el cáncer, o enfermedad maligna.

22. El uso de la reivindicación 21, donde el medicamento se administra con una cantidad eficaz de al menos uno de: una marca detectable o informador, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un medicamento anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, eritropoyetina, un agente inmunizador, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un medicamento de sustitución hormonal, un radiofármaco, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citoquina o un antagonista de citoquina.

23. El uso de la reivindicación 21 o la reivindicación 22, donde dicho medicamento es adecuado para la administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitaria, intracelial, intracelebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramiocardiaca, intraosteal, intrapélvica, intrapericardiaca, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmica.

24. Un medicamento combinado que comprende el anticuerpo o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y una cantidad eficaz de al menos uno de: una marca detectable o informador, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un medicamento anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, eritropoyetina, un agente inmunizador, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un medicamento de sustitución hormonal, un radiofármaco, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citoquina o un antagonista de citoquina, para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o la prevención de: una leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), LLA de células B, células T o FAB, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia de células pilosas, síndrome mielodisplásico (SMD), linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico/hipercalcemia de malignidad, tumores sólidos, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción ósea relacionada con el cáncer, dolor óseo relacionado con el cáncer, o enfermedad maligna.

25. El uso de una cantidad eficaz de al menos uno de: una marca detectable o informador, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un medicamento anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, eritropoyetina, un agente inmunizador, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un medicamento de sustitución hormonal, un radiofármaco, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citoquina o un antagonista de citoquina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de: una leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), LLA de células B, células T o FAB, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia de células pilosas, síndrome mielodisplásico (SMD), linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma de páncreas, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico/hipercalcemia de malignidad, tumores sólidos, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción ósea relacionada con el cáncer, dolor óseo relacionado con el cáncer, o enfermedad maligna, donde el paciente ha sido tratado previamente con al menos un anticuerpo o una de sus fragmentos de unión al antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

26. El uso de la reivindicación 21, donde el paciente ha sido tratado previamente con al menos un compuesto o proteína seleccionados entre al menos uno de; una marca detectable o informado, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un medicamento anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, eritropoyetina, un agente inmunizador, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un medicamento de sustitución hormonal, un radiofármaco, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citoquina o un antagonista de citoquina.

27. Un artículo de manufactura, que comprende material de embalaje y un recipiente que comprende una solución o una forma liofilizada de al menos un anticuerpo humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

28. El artículo de manufactura de la reivindicación 27, donde dicho recipiente es un componente de un dispositivo o sistema de liberación parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitaria, intracelial, intracelebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramiocardiaca, intraosteal, intrapélvica, intrapericardiaca, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmica.

29. Un dispositivo médico, que comprende al menos un anticuerpo humano aislado o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde dicho dispositivo es adecuado para poner en contacto o administrar dicho al menos un anticuerpo anti-subunidad alfa-V de al menos un modo seleccionado entre parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intrarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracelebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmico.

30. Un método que comprende hacer crecer el animal o planta transgénicos de la reivindicación 19, que produce el anticuerpo o uno de sus fragmentos de unión al antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.


 

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