Un anticuerpo anti-TNFα o fragmento de unión al antígeno del mismo para su uso en el tratamiento del asma resistente a esteroides en un individuo que necesita el tratamiento,

comprendiendo dicha anticuerpo una región constante humana, en el que dicho anticuerpo anti- TNFα o fragmento de unión al antígeno inhibe competitivamente la unión del cA2 (REMICADE® infliximab) al TNFα humano

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que normalmente se presenta en forma de episodios recurrentes de sibilancias, dificultades respiratorias, opresión torácica y tos, particularmente durante la noche o de madrugada. Estos episodios se asocian normalmente con obstrucción generalizada aunque variable del flujo del aire que frecuentemente es reversible espontáneamente o con tratamiento.

Muchas células y elementos celulares desempeñan un papel en la inflamación de las vías respiratorias, en particular, mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos, y células epiteliales. La inflamación está asociada con exudación plasmática, edema, hipertrofia del músculo liso, obstrucción mucosa y cambios epiteliales. La inflamación también produce un aumento asociado con la hipersensibilidad bronquial existente frente a una diversidad de estímulos.

La obstrucción variable del flujo del aire y la hiperactividad bronquial (especifica y no especifica) son características centrales en el asma sintomático. La inflamación de las vías respiratorias produce contracción del músculo liso de las vías respiratorias, filtración microvascular e hipersensibilidad bronquial. Cuando la reactividad de las vías respiratorias es alta, los, síntomas son más graves y persistentes y la magnitud de las fluctuaciones diurnas en la función pulmonar es mayor. El mecanismo mediante el cual la inflamación de las vías respiratorias está relacionada con la reactividad bronquial es confuso. Recientes investigaciones indican que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que se expresa en cantidades aumentadas en las vías respiratorias de personas asmáticas, puede asociarse con hipersensibilidad aumentada de las vías respiratorias (Shah y col., Clin. Exper. Allergy, 25:1038-1044 (1995)). Por ejemplo, la administración intravenosa de TNFα recombinante a ovejas dio como resultado una notable intensificación en la reactividad de las vías respiratorias inducida por histamina (Wheeler y col., J. Appl. Physiol., 68: 2542-2549 (1990)) mientras que la exposición de ratas a TNFα aerosolizado aumentó la hipersensibilidad de las vías respiratorias e indujo un menor grado de inflamación de las vías respiratorias (Kips y col., Am. Rev. Respir. Dis., 145:332-336 1992)). En sujetos humanos normales, la inhalación de TNFα recombinante produce actividad bronquial aumentada (Yates y col., Thorax, 48:1080 (1993)), mientras que análisis inmunohistoquímicos de biopsias bronquiales de personas asmáticas alérgicas leves reveló que el aumento de la inmunorreactividad de TNFα se correlacionaba con la hipersensibilidad de las vías respiratorias (Hosselet y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 149: A957(1994)).

El asma es muy común. Afecta casi al 5% de la población en países industrializados, aunque está infradiagnosticada e infratratada. Existen pruebas de que la frecuencia y el predominio del asma están en aumento. Estas tendencias se producen a pesar de los aumentos en las terapias disponibles para el asma, lo que sugiere que los procedimientos actuales del tratamiento del asma son inadecuados o no se están utilizando apropiadamente.

El documento WO9208474 divulga el tratamiento de enfermedades pulmonares con ciclosporina A u otros agentes inmunosupresores adecuados.

El documento WO9846642 divulga moléculas de TNFα modificadas, ADN que codifica dichas moléculas de TNFα modificadas y vacunas que comprenden dichas moléculas de TNFα modificadas y ADN.

El documento WO9104054 divulga un tratamiento del Síndrome de Distrés Respiratorio (SDR) del adulto.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al descubrimiento de que mediante el tratamiento con un anticuerpo antiTNFα, los signos clínicos y los síntomas asociados con el asma pueden mejorar. Como resultado, la presente invención proporciona usos de un anticuerpo anti-TNFα o un fragmento de unión al antígeno del mismo para su uso en el tratamiento del asma resistente a esteroides como se define en las reivindicaciones.

En una realización preferida, el anticuerpo es un anticuerpo quimérico tal como el anticuerpo monoclonal cA2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un histograma que muestra una acumulación de células inflamatorias en líquido de lavado broncoalveolar (LBA) (acumulación total y acumulación de eosinófilos), 72 horas después de exposición a ovoalbúmina (OA; al 5% durante 20 minutos) o solución salina (n=10) en ratones sensibilizados tratados por vía intravenosa 1 h antes y 24 y 48 horas después de la exposición a OA con (1) vehículo (PBS; n=10),(2) anticuerpo cV1qmuG2a (1 mg/kg, n=10) o (3) anticuerpo cV1q muG2a (10 mg/kg, n=9). Un grupo adicional de 10 ratones se trató por vía intraperitoneal 1 hora antes y 24 y 48 horas después de la exposición a OA con dexametasona a 1 mg/kg. El símbolo * indica diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) en comparación con el grupo tratado con vehículo.

La figura 2 es un histograma que muestra una acumulación de eosinófilos en liquido de LBA 72 horas después de exposición a OA (al 5% durante 20 minutos) o a solución salina (n=10) en ratones sensibilizados tratados por vía intravenosa 1 hora antes y 24 y 48 horas después de exposición a OA con (1) vehículo (PBS, n=10), (2) anticuerpo cV1qmuG2a (1 mg/kg, n=10) o (3) anticuerpo cV1qmuG2a (10 mg/kg, n=9). Un grupo adicional de 10 ratones se trató por vía intraperitoneal 1 hora antes y 24 y 48 horas después de la exposición a OA con dexametaxona a 1 mg/kg: los valores se presentan como un % de media de células totales ± ETM. El símbolo * indica diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) en comparación con el grupo tratado con vehículo.

La figura 3 es un histograma que muestra la IgE total en suero 72 horas después de exposición a OA (al 5% durante 20 minutos) o a solución salina (n=10) en ratones sensibilizados tratados por vía intravenosa 1 hora antes y 24 y 48 horas después de la exposición a OA con (1) vehículo (PBS, n=10), (2) anticuerpo cV1qmuG2a (1 mg/kg, n=10) o

(3) anticuerpo cV1qmuG2a (10 mg/kg, n=9). Un grupo adicional de 10 ratones se trató por vía intraperitoneal 1 hora antes y 24 y 48 horas después de la exposición a OA con dexametasona a 1mg/kg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado y sorprendente de que la acumulación en los pulmones de células inflamatorias, asociadas con el asma, particularmente eosinófilos, leucocitos perivasculares, leucocitos intersticiales y leucocitos pleurales, en lavado broncoalveolar (LBA), se reduce significativamente mediante tratamiento con un anticuerpo anti-TNFα. La infiltración de las vías respiratorias por células inflamatorias, particularmente de eosinófilos en los pulmones, es uno de los aspectos característicos del asma (Holgate, Eur. Respir. J., 6:1507-1520 (1993)). Estudios de biopsia bronquial realizados en pacientes con asma alérgica demostraron que, en el tejido de las vías respiratorias y en LBA, existe una cantidad aumentada de eosinófilos y linfocitos T activados.

Se ha demostrado que la cantidad de eosinófilos en sangre periférica y en líquido de LBA se correlaciona con el grado de hiperreactividad bronquial y con la gravedad del asma (Corrigan and Kay, Immunology Today, 13:501-507 (1992)). Los eosinófilos almacenan 4 proteínas básicas en sus gránulos: proteína básica principal, neurotoxina derivada de eosinófilos, proteína catiónica eosinofílica y peroxidasa eosinofílica. La liberación de estas proteínas puede ser responsable de lesiones tisulares en las vías respiratorias y de hipersensibilidad bronquial en personas asmáticas (Flavahan y col., Am. Rev. Respir. Dis., 138:685-688 (1988)).

Los linfocitos T producen citocinas que activan la inmunidad mediada por células así como las respuestas inmunes humorales (IgE). El asma alérgica es dependiente de una respuesta de IgE controlada por linfocitos T y B y activada por la interacción del antígeno con moléculas de IgE unidas a mastocitos.

Los resultados descritos en el presente documento demuestran que la terapia con un anticuerpo anti-TNFα es beneficiosa en el tratamiento del asma o inflamación de las vías respiratorias. Los resultados en el presente documento demuestran que... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno del mismo para su uso en el tratamiento del asma resistente a esteroides en un individuo que necesita el tratamiento, comprendiendo dicha anticuerpo una región constante humana, en el que dicho anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno inhibe competitivamente la unión del cA2 (REMICADE® infliximab) al TNF humano

2. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha asma resistente a esteroides está asociada a una acumulación de células inflamatorias en los pulmones de dicho individuo que necesita el tratamiento.

3. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

4. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el anticuerpo quimérico es el anticuerpo monoclonal cA2 (REMICADE® infliximab).

5. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho fragmento se selecciona de grupo que consiste en Fab. Fab', F(ab')2 y Fv.

6. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es de la clase IgG1 de inmunoglobulina.

7. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno se administra al ser humano por medio de administración parenteral.

8. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno se administra al ser humano por medio de inhalación, administración intranasal, infusión, administración intravenosa, administración subcutánea o administración intramuscular.

9. El anticuerpo o fragmento unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz, comprendiendo la cantidad terapéuticamente eficaz una dosis única o dividida que contiene aproximadamente de 0,1 mg a 500 mg de dicho anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno.

10. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz, comprendiendo la cantidad terapéuticamente eficaz cuatro infusiones de un total de 1200 mg de dicho anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno.

11. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo comprende una región constante humana y dicho anticuerpo anti-TNF o fragmento de unión al antígeno (i) comprende las regiones de cA2 (REMICADE® infliximab) de unión al antígeno y (ii) se une a un epítopo neutralizante de TNF humano con una afinidad de 1,04 x 1010 litros/mol, medido como una constante de asociación (Ka).

12. Una composición que comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.