4,5,6,7- TETRAHIDRO-TIENO ( 2,3-c) PIRIDINAS, COMO MODULADORES DE H3.
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)**en donde, R1,
se selecciona de entre el grupo consistente en - CO-R3, en donde, R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, y fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7, - CO-NR4R5, en donde, R4 y R5, de una forma independiente el uno con respecto al otro, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquiloC1-7, fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, y halógeno C1-7-alquilo C1-7, y fenilalquilo C1-7, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7 y halógeno-alquilo C1-7, ó R4 y R5, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstos unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno ó azufre, un grupo sulfinilo ó un grupo sulfonilo, encontrándose, dicho anillo heterocíclico, insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7 y fenilo, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y - SO2-R6, en donde, R6, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, ciclolaquil C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halogeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7; R2, es un grupo seleccionado entre **(Ver fórmula)**en donde, m, es 0, 1 ó 2; n, es 0, 1 ó 2; A, se selecciona de entre -CR11R11'-, O, S ó -NR12; R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11', de una forma independiente el uno con respecto al otro, so+n hidrógeno ó alquilo C1-7; R12, es hidrógeno ó alquilo C1-7; p, es 0, 1 ó 2; R13, es alquilo C1-7 ó cicloalquilo C3-7; q, es 1, 2 ó 3; y R14 y R15 , de una forma independiente el uno con respecto al otro, son alquilo C1-7; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/062930.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: CHEN, LI, ROCHE,OLIVIER, NETTEKOVEN,MATTHIAS, LAI,WAYNE WEN, ZHENG,DEYE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Noviembre de 2007.
Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/4365 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
La presente invención, se refiere a nuevos compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c), a su fabricación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención, se de utilidad para el tratamiento de la obesidad y de otros trastornos.
De una forma particular, la invención, se refiere a compuestos de la fórmula general
**(Ver fórmula)**
en donde,
R1, se selecciona de entre el grupo consistente en
- CO-R3, en donde,
R3, se selecciona de entre el grupo consistente en
alquilo C1-7,
cicloalquil-C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7; y fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7,
- CO-NR4R5, en donde,
R4 y R5, de una forma independiente el uno con respecto al otro, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquiloC1-7, fenilo insustituido o sustituido con uno dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, y halógeno C1-7-alquilo C1-7, y fenilalquilo C1-7, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7 y halógeno-alquilo C1-7,
ó R4 y R5, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstos unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno ó azufre, un grupo sulfinilo ó un grupo sulfonilo, encontrándose, dicho anillo heterocíclico, insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7 y fenilo, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y
- SO2-R6, en donde,
R6, se selecciona de entre el grupo consistente en
alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7,
cicloalquil-alquilo C1-7, en donde, el anillo
cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con
uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y
fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halogeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7;
R2, es un grupos seleccionado entre
**(Ver fórmula)**
m, es 0, 1 ó 2;
n, es 0, 1 ó 2;
A, se selecciona de entre -CR11R11'-, O, S ó -NR12;
R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11', de una forma independiente el uno con respecto al otro, son hidrógeno ó alquilo C1-7;
R12, es hidrógeno ó alquilo C1-7;
p, es 0, 1 ó 2;
R13, es alquilo C1-7 ó cicloalquilo C3-7;
q, es 1, 2 ó 3; y R14 R15
y , de una forma independiente el uno con respecto al otro, son alquilo C1-7; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I, son antagonistas y / o antagonistas inversos del receptor de histamina 3 (receptor H3).
La histamina (2-(4-imidazol)etilamina), es uno de los neurotransmisores aminérgicos el cual se distribuye extensamente a través de la totalidad del cuerpo, como por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 in Johnson
L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242). La histamina, regula una variedad de eventos patofisiológicos, como la secreción de ácidos gástricos, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), respuestas vasomotoras, respuestas inflamatorias intestinales, y reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127133). En el cerebro de los mamíferos, la histamina, se sintetiza en los cuerpos celulares histaminérgicos, los cuales se encuentran, centralmente, en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde ahí, los cuerpos celulares, se proyectan a varias regiones del cerebro (Panula et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 25722576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300).
Según los conocimientos actuales, la histamina, media
en sus acciones, en ambos, el sistema nervioso central (CNS)
y la periferia, a través de cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores H3, se encuentran predominantemente localizados en el CNS. Como un auto-receptor, los receptores H3, inhiben, de una forma constitutiva, la síntesis y la secreción de la histamina, desde las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, los receptores H3, modulan, también, la liberación de otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, entre otros, en ambos, el sistema nervioso central y en los órganos periféricos, tales como los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands). Los receptores H3, son constitutivamente activos, significando que, incluso sin histamina exógena, el receptor, se activa tónicamente. En el caso de un receptor inhibitorio, tal como el receptor H3, esta actividad inherente, causa una inhibición tónica de la liberación de neurotransmisores. Así, por lo tanto, podría ser importante el hecho de que, un antagonista H3R, tuviera, también, actividad agonista inversa, a ambos efectos de histamina exógena inversa, en bloque, y para cambiar el receptor desde su forma (inhibitoria) constitutivamente activa, a un estado neutral.
La amplia distribución de los receptores H3, en el CNS de los mamíferos, indica el rol interpretativo fisiológico de este receptor. Así, por lo tanto, se ha propuesto el potencial terapéutico, como objetivo, de un nuevo desarrollo de un fármaco, en varias indicaciones.
La administración de ligandos de H3R -como antagonistas, antagonistas inversos, agonistas o agonistas parciales, puede influenciar los niveles de histamina o la secreción de neurotransmisores, en el cerebro, y en la periferia y, así, de este modo, puede ser de utilidad en el tratamiento de varios trastornos. Tales tipos de trastornos, incluyen a la obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares, tales como el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el trastorno de hiperactividad del déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos, tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, ataques
o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular, tales como Morbus Menier, abuso de drogas, y cinetosis o enfermedad del movimiento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Existe por lo tanto una necesidad, en cuanto al hecho de proporcionar antagonistas de receptores H3, selectivos, y de actuación directa, y respectivamente, de agonistas inversos de receptores H3, selectivos y de actuación directa. Tale tipos de antagonistas / agonistas inversos, son de utilidad como substancias terapéuticamente activas, particularmente, en el tratamiento y / o la prevención de enfermedades que se encuentran asociadas con la modulación de receptores de H3.
La patente europea EP 0 421 861 A1, se refiere a la preparación de tetrahidrotienopiridinas, como inhibidores de elastasa y de la agregación de plaquetas. Stark, Expert Opinon on Therapeutic Patents 2003, Vol. 13(6), 851-865, reporta sobre los recientes avances en ligandos de receptores de histamina H3/H4. Berlin...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general
**(Ver fórmula)**
en donde,
R1, se selecciona de entre el grupo consistente en
- CO-R3, en donde,
R3, se selecciona de entre el grupo consistente en
alquilo C1-7,
cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, y
fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7,
- CO-NR4R5, en donde,
R4 y R5, de una forma independiente el uno con respecto al otro, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquiloC1-7, fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, y halógeno C1-7-alquilo C1-7, y fenilalquilo C1-7, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7 y halógeno-alquilo C1-7,
ó R4 y R5, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstos unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno ó azufre, un grupo sulfinilo ó un grupo sulfonilo, encontrándose, dicho anillo heterocíclico, insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7 y fenilo, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y
- SO2-R6, en donde,
R6, se selecciona de entre el grupo consistente en
alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7,
ciclolaquil C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y
fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halogeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7;
R2, es un grupo seleccionado entre
**(Ver fórmula)**
en donde,
m, es 0, 1 ó 2;
n, es 0, 1 ó 2;
A, se selecciona de entre -CR11R11'-, O, S ó -NR12;
R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11', de una forma independiente el uno con respecto al otro, so+n hidrógeno ó alquilo C1-7; R12, es hidrógeno ó alquilo C1-7; p, es 0, 1 ó 2; R13, es alquilo C1-7 ó cicloalquilo C3-7; q, es 1, 2 ó 3; y R14 y R15 , de una forma independiente el uno con respecto al otro, son alquilo C1-7; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.2. Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, R1, es CO-R3, y en donde, R3, se selecciona de entre el grupo consistente en
alquilo C1-7,
cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, y
fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
3. Compuestos de la fórmula 1, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R1, es –CO-R3, y en donde, R3, es alquilo C1-7 fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
4. Compuestos de la fórmula 1, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, R1, es –CO-R3, y en donde, R3, es alquilo C1-7.
5. Compuestos de la fórmula 1, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, R1, es –CO-R3, y en donde, R3, es fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados entre alquilo C1-7, ciano, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
6. Compuestos de la fórmula 1, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, R1, es –CO-R3, y en donde, R3, es fenilo, sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados entre halógeno, halógenoalquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
7. Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, R1, es –CO-NR4R5, y en donde, R4 y R5, de una forma independiente el uno con respecto al otro, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, y halógeno C1-7, y fenil-alquilo C1-7, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionado de entre alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, y halógeno-alquilo C1-7, ó R4 y R5, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstos unidos, forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual contiene, de una forma opcional, un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo ó un grupo sulfonilo, encontrándose, el citado anillo heterocíclico, insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, ciano, alcoxi inferior y fenilo, en donde, fenilo, se encuentra insustituido, o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi-C1-7.
8. Compuestos de la fórmula 1, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, en donde, R4 y R5, de una forma independientemente el uno con respecto al otro, son hidrógeno ó alquiilo C1-7.
9. Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, R1, es –CO-NR4R5, y en donde, R4 y R5, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstos unidos, forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual contiene, de una forma opcional, un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo ó un grupo sulfonilo, encontrándose, el citado anillo heterocíclico, insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno, ciano, alcoxi C1-7 y fenilo, en donde, fenilo, se encuentra insustituido, o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi-C1-7.
10. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 ó 9, en donde, R1, es –CO-NR4R5, y en donde, en donde, R4 y R5, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstos unidos, forman un anillo heterocíclico, seleccionado de entre el grupo consistente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, encontrándose, el citado anillo heterocíclico, insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre de una forma independientemente el uno con respecto entre alquilo C1-7, halógeno, ciano, alcoxi C1-7 y fenilo, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados en entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7.
11. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde R1, es SO2-R6, y en donde, R6, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-7, en donde, el anillo cicloalquilo, puede encontrarse insustituido
o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7, y fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, ciano, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
12. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 u 11, en donde, R1, es SO2R6, y en donde, R6, es alquilo C1-7 ó fenilo, en donde, el anillo fenilo, puede encontrarse insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo C1-7 y halógeno.
13. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde, R2, significa
**(Ver fórmula)**
en donde,
m, es 0 ó 1; n, es 1;
A, se selecciona de entre -CR11R11'-, O, S ó -NR12;
R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno ó alquilo C1-7; y
R12, es hidrógeno ó alquilo C1-7.
14. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera
CR11R11
de las reivindicaciones 1 a 13, en donde, A, es , y R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R10', R11 y R11' son, de una forma independiente, el uno con respecto al otro, hidrógeno.
15. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde, A, es O, y R7, R7' , R8' R9' R10 R10' R11 R11'
R8, , R9, , , , y son, de una forma independiente, el uno con respecto al otro, hidrógeno.
16. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde,
R2, significa
**(Ver fórmula)**
en donde, p, es 0 ó 1; y R13, es alquilo C1-7 ó cicloalquilo C3-7. 17. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera R13
de las reivindicaciones 1 a 12 ó 16, en donde, , es isopropilo ó isobutilo.
18. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde
R2, significa
**(Ver fórmula)**
R14 R15
en donde, q, es 1, 2 ó 3;y y , deuna forma independiente el uno con respecto al otro, son alquilo C1-7.
19. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en morfolin-4-il-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il] -metanona, piperidin-1-il-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-pirrolidin-1-il-metanona, (4-metoxi-piperidin-1-il)-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-o-tolil-piperazin-1-il)-metanona, 3-metil-1-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, 3,3-dimetil-1-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, (4-metoxi-fenil)-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-fluoro-fenil)-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-cloro-fenil)-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, 6-metanosulfonil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-6-(tolueno-4-sulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-6-(tolueno-2-sulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-tert-butil-bencenosulfonil)-2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-bencenosulfonil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-isopropil-bencenosulfonil)-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 3,3-dimetil-1-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, (3-cloro-fenil)-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (2-cloro-fenil)-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3
c]piridin-6-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona,
fenil-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-metoxi-fenil)-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, morfolin-4-il-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, pirrolidin-1-il-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, piperidin-1-il-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, 2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-o-tolil-piperazin-1-il)-metanona, 6-metanosulfonil-2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-bencenosulfonil-2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-6-(tolueno-4-sulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c] piridina, 2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-6-(tolueno-2-sulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-6-(tolueno-3-sulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-isopropil-bencenosulfonil)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-tert-butil-bencenosulfonil)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(propano-2-sulfonil)-2-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-fenil-metanona, 1-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il-butan-1-ona, 1-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-pentan-1-ona, 1-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona, (4-fluoro-fenil)-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-fluoro-fenil)-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il](4-trifluorometil-fenil)-metanona, (3-cloro-fenil)-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (2-cloro-fenil)-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-morfolin-4-il-metanona, Dietilamida del ácido 2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-piperidin-1-il-metanona, [2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-pirrolidin-1-il-metanona, 2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-6-metanosulfonil-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-bencenosulfonil-2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-4-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-2-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-3-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(1-isobutil-piperidin-4iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 1-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, 1-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-metil-butan-1-ona, 1-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona, (3-cloro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona, (4-fluoro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-fluoro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (2-cloro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(2-metoxi-fenil)-metanona, (2-fluoro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-morfolin-4-il-metanona, Dietilamida del ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-piperidin-1-il-metanona, Metilamida del ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, Etilamida del ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, Isopropilamida del ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, Butilamida del ácido 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-o-tolil-piperazin-1-il)-metanona, 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metanosulfonil-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-bencenosulfonil-2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-4-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-2-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-3-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-isopropil-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-tert-butil-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina,
2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-(propano-2-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina,
2-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-6-(tolueno-4-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-tert-butil-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-pirrolidin-3iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(4-isopropil-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-pirrolidin-3iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, (4-cloro-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-cloro-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, dimetil-{2-[6-(tolueno-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-iloxi]-etil}-amina, (2-cloro-fenil)-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, {2-[6-(4-isopropil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-iloxi]-etil}-dimetil-amina, y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables. and
20. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en 3-metil-1-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, 3,3-dimetil-1-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, 6-bencenosulfonil-2-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 1-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-butan-1-ona, 1-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-metil-butan-1-ona, 1-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5Htieno[2,3-c]piridin-6-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona, (3-cloro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(3-metoxi-fenil) -metanona, (4-fluoro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (3-fluoro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (2-cloro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, (2-fluoro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-morfolin-4-il-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-piperidin-1-il-metanona, [2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3c]piridin-6-il]-(4-metil-piperazin-1-il) -metanona, 2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-(tolueno-2-sulfonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, 6-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
21. Un procedimiento para la fabricación de compuestos en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, procedimiento éste, el cual comprende
acoplar una amina de la fórmula II
**(Ver fórmula)**
en donde, R3, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, con un halogenuro de la fórmula
R1-X III
en donde, R2, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba y, X, es halógeno; en presencia de una base, para obtener el compuesto de la fórmula I
**(Ver fórmula)**
y, en caso deseado, convertir el compuesto deseado, en una sal farmacéuticamente aceptable.
22. Composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, así como un portador y / o adyuvante, farmacéuticamente aceptable.
23. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 22, para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades que se encuentran asociadas con la modulación de receptores H3.
24. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso como substancias terapéuticamente activas.
25. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso como substancias terapéuticamente activas, para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades que se encuentran asociadas con la modulación de receptores H3.
26. El uso de Compuestos, según una cualquiera de las
10 reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de medicamentos, para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades que se encuentran asociadas con la modulación de receptores H3. 27. El uso, según la reivindicación 26, para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad.
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