3-PIRIDIL-BENZOCICLOALQUILMETIL-AMINAS SATURADAS E INSATURADAS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, DE LA DEPRESION Y DE ESTADOS DE ANSIEDAD.

3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que W es CH2,

O, S, SO o SO2 y n = 0-3; R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H y alquilo(C1-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R3 a R6 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H o cualquier grupo a excepción de otros anillos condensados; entendiéndose por estos grupos F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, alquilo(C1-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR60 o SR60 , seleccionándose R60 entre H y alquilo (C1-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; e Y se selecciona entre H y OH si al mismo tiempo X es igual a H, o X e Y forman juntos un enlace; entendiéndose por el concepto "sustituido" la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH u OCH3; también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular de mezcla de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, y también en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos fisiológicamentes compatibles

3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas para el tratamiento del dolor, de la depresión y de estados de ansiedad.

La presente invención se refiere a 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas para la producción de medicamentos, y también a un procedimiento para el tratamiento del dolor, de la depresión y/o de trastornos de ansiedad.

El tratamiento de estados de dolor agudo y crónico tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces contra el dolor, para un tratamiento selectivo y adaptado al paciente de estados de dolor agudo y crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente. Esto se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de dolor neuropático o incidental, padecidos en particular por pacientes de tumores.

Con el objetivo de mejorar el tratamiento, en la clínica se utilizan frecuentemente combinaciones de opiáceos con inhibidores de la reabsorción de las monoaminas serotonina (5-HT) y/o noradrenalina (NA) en caso de dolor crónico (entre otros, dolor inflamatorio, dolor tumoral) (Sindrup, en: Yaksh, T.L., y col., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997). Dado que, en numerosos pacientes, los dolores crónicos están asociados además con trastornos de la ansiedad o depresiones, una sustancia con propiedades agonistas de los receptores opiáceos-µ combinada con una inhibición de la reabsorción de la serotonina y/o la noradrenalina clínicamente relevante resulta especialmente favorable.

También se utilizan clínicamente inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina para la monoterapia en caso de estados de dolor crónico (Sindrup, en: Yaksh, T.L., y col., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997). Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas tienen un efecto analgésico independiente mediante la activación de las vías de inhibición del dolor descendentes a nivel de la médula espinal.

La utilización de inhibidores de la reabsorción de monoaminas está limitada por sus efectos secundarios, por ejemplo trastornos de la acomodación, síndrome de la serotonina o prolongaciones del QT. Sigue existiendo una necesidad urgente de un tratamiento adaptado al paciente de dolor crónico principalmente.

Los inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina son muy utilizados clínicamente en el tratamiento de la depresión y de estados de ansiedad (Pacher, P., Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 89-100; Goddard, A.W., Coplan, J.D., Gorman, J.M., Chamey, D.S., en: Neurobiology of mental illness, Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.S. (Edit.), Oxford University Press, New York, 1999, pp. 548-563).

La depresión es un trastorno afectivo con un síndrome depresivo en primer plano, estando relacionado el término "depresivo" con desazón o tristeza. Entre las enfermedades depresivas se encuentran las depresiones unipolares graves con o sin delirio, depresiones de grado medio, depresiones ligeras, distimia, melancolía, depresión bipolar (trastornos bipolares I, manía y depresión grave; trastornos bipolares II, hipomanía y depresiones graves; trastornos de personalidad ciclotímicos, hipomanía) y depresiones leves. Los trastornos de ansiedad se dividen en trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (inglés: obsessive compulsive disorders, OCD), trastornos de ansiedad social, fobias simples, agorafobias, trastornos por estrés postraumático (inglés: posttraumatics stress disorders, PTSD).

Por regla general, mediante la administración de inhibidores de la reabsorción de monoaminas se puede lograr un buen resultado de tratamiento en pacientes con depresión o trastornos de ansiedad. No obstante, aproximadamente un 30% de los pacientes son refractarios y las tasas de recaída son elevadas, de modo que, a causa de este éxito limitado de la terapia y los frecuentes efectos secundarios arriba mencionados de los inhibidores de la reabsorción de monoaminas, existe una necesidad urgente de un tratamiento eficaz y adaptado al paciente de depresiones y trastornos de ansiedad.

El documento JP 2004 149429 da a conocer compuestos indólicos con efecto inhibidor de la ß-secretasa. El documento WO 99/58490 da a conocer arilhidronaftalenalcanoaminas y medicamentos que contienen estos compuestos.

Un objetivo de la invención consistía en poner a disposición nuevos compuestos adecuados para la terapia del dolor, la depresión y/o trastornos de ansiedad. Además, estos compuestos no deberían presentar, en la mayor medida posible, los efectos secundarios de los inhibidores de la reabsorción de monoaminas, por ejemplo trastornos de acomodación, síndrome de la serotonina o prolongaciones de QT, o de los opiáceos, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Otros objetivos consistían en proponer nuevos principios activos para el tratamiento de migrañas, incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis como neuralgia postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer.

Se ha comprobado que ciertos derivados de fórmula general I, mostrada más abajo, presentan una alta afinidad por el receptor opiáceo-µ y/o inhiben la reabsorción de noradrenalina y/o serotonina. Las sustancias tienen fuertes efectos antinociceptivos, antidepresivos y ansiolíticos y, en consecuencia, son adecuados para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y dolores. En particular, los compuestos según la invención tienen un potencial para la terapia de estados de dolor crónico asociados a estados depresivos o trastornos de ansiedad. Además, estas sustancias son adecuadas para el tratamiento de migrañas, incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis como neuralgia postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I, mostrada más abajo, también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, y también en forma de sus bases libres o de una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible:

donde

        W es CH₂, O, S, SO o SO₂ y n = 0-3;

R¹ y R² se seleccionan, independientemente entre sí, entre H y alquilo(C₁-C₁₀), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y

R³ a R⁸ se seleccionan, independientemente entre sí, entre H o cualquier grupo a excepción de otros anillos condensados.

En este contexto, por el término "grupo" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de al menos un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, CF₃, OCF₃, alquilo(C₁-C₁₀), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR^6' o SR^6', seleccionándose R^6' entre H y alquilo(C₁-C₁₀), en cada caso...

1. 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I

en la que

W es CH₂, O, S, SO o SO₂ y n = 0-3;

R¹ y R² se seleccionan, independientemente entre sí, entre H y alquilo(C₁-C₁₀), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y

R³ a R⁶ se seleccionan, independientemente entre sí, entre H o cualquier grupo a excepción de otros anillos condensados; entendiéndose por estos grupos F, Cl, Br, I, CN, CF₃, OCF₃, alquilo(C₁-C₁₀), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR^6' o SR^6', seleccionándose R^6' entre H y alquilo(C₁-C₁₀), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; e

Y se selecciona entre H y OH si al mismo tiempo X es igual a H, o X e Y forman juntos un enlace;

entendiéndose por el concepto "sustituido" la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH u OCH₃;

también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular de mezcla de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, y también en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos fisiológicamentes compatibles.

2. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizados porque n < 3.

3. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque W = CH₂ y n < 3.

4. Compuestos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque W = CH₂, n < 3, R¹ y R² = metilo y R⁵ y R⁶ = H.

5. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2, seleccionados entre:

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (1)

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (2)

dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (3)

dimetil-(1-piridin-3-ilindan-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente (4)

2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-indan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar) (5)

(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (6)

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol y el clorhidrato correspondiente (7)

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar) (8)

dimetil-(1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (9)

dimetil-(1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (10)

6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol y el clorhidrato correspondiente (11)

dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (12)

4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (13)

4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (14)

dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (15)

dimetil-(1-oxo-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-1?4-benzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (16)

4-dimetilaminometil-1,1-dioxo-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1?6-benzo[b]tiepin-5-ol y el clorhidrato correspondiente (17)

2-dimetilaminometil-5-fluor-1-piridin-3-ilindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar) (18)

(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (19)

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar) (20)

dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (21)

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometilindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar) (22)

dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometil-1H-inden-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (23)

4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (24)

4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (25)

dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (26)

3-dimetilaminometil-4-piridin-3-ilcroman-4-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (27)

3-dimetilaminometil-4-piridin-3-ilcroman-4-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (28)

dimetil-(4-piridin-3-il-2H-cromen-3-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (29)

3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltiocroman-4-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (30)

3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltiocroman-4-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (31)

dimetil-(4-piridin-3-il-2H-tiocromen-3-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (32)

2-dimetilaminometil-6-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (33)

2-dimetilaminometil-6-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (34)

(5-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (35)

2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (36)

2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (37)

(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftaln-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (38)

6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol y el clorhidrato correspondiente (39).

6. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 5, caracterizados porque se seleccionan entre:

dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (3)

(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (6)

2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol y el clorhidrato correspondiente (7)

6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol y el clorhidrato correspondiente (11)

dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (12)

(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (19)

dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (21)

(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (38)

6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol y el clorhidrato correspondiente (39).

7. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se someten a reacción cicloalcanonas de fórmula general II

con sales de iminio de fórmula III o con paraformaldehído y una amina de fórmula IV, teniendo R¹⁰ un significado análogo a R¹ y R¹¹ un significado análogo a R²; las bases de Mannich obtenidas se someten a reacción con un compuesto organometálico de fórmula V, en la que Z significa litio, en disolventes a temperaturas entre -70ºC y 60ºC, y si R¹⁰ o R¹¹ o ambos al mismo tiempo significan hidrógeno, en la reacción de Mannich se utilizan los compuestos de fórmula general III o IV en los que R¹⁰ o R¹¹ o R¹⁰ y R¹¹ representan un grupo bencilo que se elimina mediante reacción catalítica con hidrógeno; y los compuestos de fórmula V en los que Z significa litio o haluro de magnesio se obtienen mediante la reacción de compuestos halogenados de fórmula VI, en la que A es igual a Cl, Br o I, preferentemente con una solución de n-butil-litio/hexano por intercambio halógeno-litio; o los compuestos de fórmula V se someten a reacción con los compuestos de fórmula II en presencia de un haluro de cerio (III), con lo que se obtienen productos de fórmula general VII

en los que R¹⁰ tiene un significado análogo a R¹ y R¹¹ tiene un significado análogo a R², y éstos se someten a reacción con cloruro de tionilo y a continuación se someten a un procesamiento básico para obtener los compuestos de fórmula general IX o una mezcla de los compuestos de fórmulas generales VIII y IX, en los que R¹⁰ tiene un significado análogo a R¹ y R¹¹ tiene un significado análogo a R², y estos compuestos se separan; o los compuestos de fórmula general IX se preparan mediante la reacción de los compuestos de fórmula general VII con ácidos fuertes, a continuación se lleva a cabo la disociación hidrogenolítica de los compuestos de fórmula general VIII o la hidrogenación de los compuestos de fórmula general IX en los que R¹⁰ tiene un significado análogo a R¹ y R¹¹ tiene un significado análogo a R², mediante reacción catalítica con hidrógeno, para obtener los compuestos de fórmula X en los que R¹⁰ tiene un significado análogo a R¹ y R¹¹ tiene un significado análogo a R², en un disolvente, a presiones de 0,1 a 10 bar y temperaturas de 20ºC a 80ºC, produciéndose los compuestos de fórmula general I con W igual a SO o SO₂ mediante oxidación de los compuestos correspondientes con W igual a S.

8. Procedimiento para la preparación de 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas insaturadas de fórmula general I, en las que X e Y forman juntos un enlace, caracterizado porque se lleva a cabo un acoplamiento cruzado catalizado por un metal de transición de los compuestos de fórmula general XI

en los que G₂ es igual a Cl, Br, I, Sn(alquilo)₃ u OSO₂CF₃, con los compuestos de fórmula general XII en los que G₁ es igual a Cl, Br, I o B(OR^x)₂, y R_x se selecciona entre H o alquilo, pudiendo llevarse a cabo la reacción con o sin base y con o sin ligando.

9. Procedimiento para la preparación de 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas insaturadas de fórmula general I en las que X e Y forman juntos un enlace y en los que W es igual a O o S y n = 1, caracterizado porque se someten a reacción fenoles sustituidos ortohalogenados, seleccionándose el halógeno entre Br, I, OSO₂CF₃, tiofenoles de fórmula XIII

con propargilaminas sustituidas de fórmula general XIV o con alcoholes propargílicos o sus derivados de fórmula general XV, seleccionándose Rº entre H o un grupo protector, y en el caso de los alcoholes propargílicos o sus derivados de fórmula general XV, la función ORº se transforma en la función amino NR¹R² de forma conocida en sí en un paso de reacción posterior.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7, 8 ó 9, caracterizado porque al menos un grupo OH contenido en la fórmula I se sustituye por un grupo OSi(Ph)₂terc-butilo, al menos un grupo SH se sustituye por un grupo S-p-metoxibencilo y/o al menos un grupo NH₂ se sustituye por un grupo NO₂ y, una vez finalizada la secuencia de reacción completa, el grupo OSi(Ph)₂terc-butilo se disocia con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o al menos el grupo p-metoxibencilo se disocia con una amina metálica, preferentemente amina de sodio, y/o al menos el grupo NO₂ se reduce a NH₂.

11. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Utilización de un compuesto de fórmula general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, la depresión y/o trastornos de ansiedad.

13. Utilización de un compuesto de fórmula general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de migrañas, incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis como neuralgia postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer.

14. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos una sustancia auxiliar farmacéutica.