(3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-2-IL)-(2-ARILOXI-ETIL)-AMINAS QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD SOBRE EL RECEPTOR 5-HT.

Compuestos de la fórmula general

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas que tienen una actividad sobre el receptor 5-HT.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

en donde

R¹ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno;

R es hidrógeno o halógeno; o

R¹ y R son junto con el átomo de carbono al cual se enlazan -CH=CH-CH=CH-;

R² es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo substituido opcionalmente por halógeno, o es hetarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, alquenilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, S-alquilo inferior, halógeno, CN, alquilo inferior substituido por halógeno u O-alquilo inferior substituido por halógeno;

R⁴ es hidrógeno o alquilo inferior,

arilo es fenilo o naftilo;

n es 1, 2 ó 3;

m es 1 ó 2;

y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y formas tautoméricas de los mismos.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen una buena actividad en el receptor 5-HT_5A. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de depresión (cuyo término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores recurrentes o sencillos con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio del postparto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición medica general que incluye, pero no se limita a, infarto al miocardio, diabetes, aborto o aborto accidental), trastornos de ansiedad, (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés post-traumático, dolor (particularmente dolor neuropático), trastornos de la memoria (incluyendo demencia, trastornos de amnesia y deterioro de la memoria asociado por la edad), trastornos de comportamientos alimenticios (incluyendo nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo cardiaco, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de drogas (tal como cocaína, etanol, nicotína, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos tipo fenciclidina, opiáceos tal como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina), trastornos motores tal como enfermedad de Parkinson, demencia en enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos gastrointestinales tal como síndrome de intestino irritable (WO 2004/096771).

La 5-hidroxitriptamina neurotransmisora (5-HT, serotonina) modula un amplio rango de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y periférico, incluyendo ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). Tanto la caracterización farmacológica como la clonación molecular de diversos genes del receptor 5-HT han revelado que 5-HT media sus diversas acciones fisiológicas a través de una multiplicidad de subtipos de receptor. Estos receptores pertenecen al menos a dos diferentes superfamilias de proteína: receptor del canal de ion con compuerta de ligando (5-HT₃) y los receptores de transmembrana 7 acoplados a proteína G (trece distintos receptores clonados hasta la fecha). Además, dentro de los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce su acción a través de una multiplicidad de mecanismos de transducción de señal.

La clonación y caracterización del receptor de serotonina 5-HT_5A humano se han descrito en FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). La secuencia no está cercanamente relacionada con la de cualquier receptor de serotonina previamente conocido, con la mejor homología siendo 35% al receptor 5-HT_1B humano. Codifica una proteína de 357 aminoácidos pronosticada, con siete dominios de transmembrana putativa, consistente con el de un receptor acoplado a la proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón entre los dominios de transmembrana V y VI. Más recientemente, se han propuesto el acoplamiento a mecanismos Gi/o a se ha demostrado con la inhibición de cAMP estimulada por forscolina y también evidencia para mecanismos de acoplamiento mediados por la proteína G más complicados (Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al, J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en la WO 2004/096771 se describe el uso de compuestos, que se activan en el receptor de serotonina 5-HT_5A para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tensión post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos alimenticios, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia de drogas, trastornos motores tal como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. El Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) describe evidencia para un papel potencial importante del gen 5-HT_5A en esquizofrenia y más específicamente en pacientes que comienzan a envejecer.

La WO 2004/087680 describe derivados de quinazolina útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC. Los compuestos abarcados por la fórmula general I del presente invento difieren en el sustituyente en posición 2 del anillo de quinazolina.

La WO 02/18348 describe derivados de quinazolina como antagonistas alfa-1 adrenérgicos que están indicados en el tratamiento de dolor y trastornos relacionados con el SNC. La diferencia entre los compuestos descritos en WO 02/18348 y los compuestos de la presente solicitud radica en el sustituyente en las posiciones 2 y 4 del anillo de quinazolina.

Además, las quinazolinas descritas en WO 2004/087680 y WO 02/18348 están totalmente insauradas mientras que los compuestos reivindicados en la presente solicitud son derivados de 3,4-dihidroquinazolina.

Las indicaciones preferidas con respecto a la presente invención son el tratamiento de ansiedad, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia.

Como se usa en la presente, el término "alquilo inferior" significa un grupo de cadena saturada recta o ramificada que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.

El término "alcoxi inferior" significa un grupo en donde los residuos alquilo son como se definió anteriormente, y el cual se enlaza por medio de un átomo de oxígeno.

El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "alquilo inferior substituido por halógeno" significa un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se pueden remplazar por (a) átomos de halógeno, por ejemplo CH₂F, CHF₂, CF₃ o similares.

El término "O-alquilo inferior substituido por halógeno" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se pueden remplazar por (a) átomos de halógeno, y los cuales se enlazan por medio de un átomo de oxígeno por ejemplo OCH₂F, OCHF₂, OCF₃ o similares.

El término "alquenilo inferior" significa residuos de alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono y en donde al menos un enlace de carbono es un enlace doble.

El término "hetarilo" significa un anillo heteroarilo de 5 ó 6...

1. Compuestos de la fórmula general

caracterizados porque

R¹ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno;

R es hidrógeno o halógeno; o

R¹ y R son junto con el átomo de carbono al cual se enlazan -CH=CH-CH=CH-;

R² es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo substituido opcionalmente por halógeno, o es hetarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, alquenilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, S-alquilo inferior, halógeno, CN, alquilo inferior substituido por halógeno o O-alquilo inferior substituido por halógeno;

R⁴ es hidrógeno o alquilo inferior, arilo es fenilo o naftilo;

n es 1, 2 ó 3;

m es 1 ó 2;

donde

"alquilo inferior" significa un grupo de cadena saturada recta o ramificada que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono;

"alcoxi inferior" significa un grupo en donde los residuos alquilo son como se definió anteriormente, y el cual se enlaza por medio de un átomo de oxígeno;

"alquenilo inferior" significa residuos de alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono y en donde al menos un enlace de carbono es un enlace doble;

"hetarilo" significa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo;

y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R² es hidrógeno y arilo es un fenilo substituido.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, en donde son

(6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,

(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,

(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,

(5-cloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,

(5-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,

(5,6-dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina o

(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina.

4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R² es metilo y arilo es un fenilo substituido.

5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto es (4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina.

6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R² es hidrógeno y arilo es fenilo, substituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, benciloxi, S-alquilo inferior, halógeno, CN, o O-alquilo inferior substituido por halógeno.

7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, que son

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,

[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-m-toliloxi-etil)-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenoxi)-etil]-amina,

[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-propenil-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metilsulfanil-fenoxi)-etil]-amina,

[2-(2-bromo-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

2-[2-(3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-etoxi]-benzonitrilo,

[2-(2-benciloxi-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-5-metil-fenoxi)-etil]-amina,

(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,

[2-(2-bromo-5-fluoro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,

[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina o

(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina.

8. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyo proceso comprende

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para dar un compuesto de la fórmula

en donde R¹, R², R³, R⁴, n y arilo son como se describen en la reivindicación 1 y R' es alquilo inferior, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos alimenticios, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia de drogas, trastornos motores tal como Enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos alimenticios, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia de drogas, trastornos motores tal como Enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

11. El uso de los compuestos de la fórmula I para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos alimenticios, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia de drogas, trastornos motores tal como Enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.