ANTAGONISTAS DE CGRP SELECCIONADOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION, ASI COMO SU USO COMO MEDICAMENTOS.

Antagonistas de CGRP de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan A un átomo de oxígeno o azufre,

X un átomo de oxígeno o azufre, (a) D, E, independientemente uno de otro, en cada caso un grupo metino o el átomo de nitrógeno y G un grupo metino sustituido con el grupo Ra, M un grupo metino sustituido con el grupo Rb, Q un grupo metino sustituido con el grupo Rc, en donde uno o dos de los grupos G, M y Q pueden significar en cada caso también un átomo de nitrógeno, o (b) D y E, en cada caso, un grupo metino, pudiendo significar uno de los grupos D y E también un átomo de nitrógeno, y G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno, en donde Ra, Rb y Rc, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, ciclo-alquilo-C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C1-6, hidroxi-alquenilo-C3-6, hidroxi-alquinilo-C3-6, alcoxi-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, alcoxi- C1-6-alquenilo-C3-6, alcoxi-C1-6-alquinilo-C3-6, alquenoxi-C3-6-alquilo-C1-6, alquenoxi-C3-6-alquenilo-C3-6, alquenoxi- C3-6-alquinilo-C3-6, alquinoxi-C3-6-alquilo-C1-6, alquinoxi-C3-6-alquenilo-C3-6, alquinoxi-C3-6-alquinilo-C3-6, tiohidroxi, alquiltio-C1-6, alqueniltio-C3-6, alquiniltio-C3-6, amino, alquil-C1-6-amino, alquenil-C3-6-amino, alquinil-C3-6- amino, di-(alquil-C1-6)-amino, di-(alquenil-C3-6)-amino, di-(alquinil-C3-6)-amino, amino-alquilo-C1-6, alquil-C1-3- amino-alquilo-C1-6, di-(alquil-C1-3)-amino-alquilo-C1-6, amino-alquenilo-C3-6, alquil-C1-3-amino-alquenilo-C3-6, di- (alquil-C1-3)-amino-alquenilo-C3-6, amino-alquinilo-C3-6, alquil-C1-3-amino-alquinilo-C3-6, di-(alquil-C1-3)-aminoalquinilo- C3-6, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil-C1-6-carbonilo, alquenil-C2-6-carbonilo, alquinil- C2-6-carbonilo, formilo, alcoxi-C1-6-carbonilo, alquenoxi-C3-6-carbonilo, alquinoxi-C3-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-6-aminocarbonilo, alquenil-C3-6-aminocarbonilo, alquinil-C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil-C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquenil-C3-6)-aminocarbonilo, di-(alquinil-C3-6)-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C1-6-carbonilamino, alquenil-C2-6-carbonilamino, alquinil-C2-6-carbonilamino, formil-alquil-C1-6-amino, formil-alquenil-C3-6- amino, formil-alquinil-C3-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquenil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil-alquenil- C3-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquenil-C3-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquinil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil- alquinil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquinil-C3-6-amino, alquil-C1-6-sulfonilo, alquenil-C2-6-sulfonilo, alquinil-C2-6-sulfonilo, alquil-C1-6-sulfinilo, alquenil-C2-6-sulfinilo, alquinil-C2-6-sulfinilo, alquil-C1-6-sulfonilamino, alquenil-C2-6-sulfonilamino, alquinil-C2-6-sulfonilamino, alquil-C1-6-sulfonil-alquil-C1-6-amino, alquil-C1-6-sul- fonil-alquenil-C3-6-amino, alquil-C1-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-sulfonil-alquil-C1-6-amino, alquenil- C2-6-sulfonil-alquenil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquil-C1-6- amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquenil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, aminosulfonilo, alquil- C1-6-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-6)-aminosulfonilo, alquenil-C3-6-aminosulfonilo, di-(alquenil-C3-6)-aminosulfonilo, alquinil-C3-6-aminosulfonilo o di-(alquinil-C3-6)-aminosulfonilo con las condiciones de que, en la medida en que ninguno de los grupos D, E, G, M y Q represente un átomo de nitrógeno,

(i) Ra no signifique un átomo de hidrógeno, cuando Rb, así como Rc representan en cada caso un grupo alquilo- C1-6,

(ii) Rc no signifique un átomo de hidrógeno, cuando Ra, así como Rb representan en cada caso un grupo alquilo- C1-6,

(iii) Ra no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Rc representa un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o alquinilo-C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

(iv) Rc no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Ra representa un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o alquinilo-C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi, R1 un grupo 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-on-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 5-fenil-2,4- dihidro-1,2,4-triazol-3-on-2-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-naft[1,2-d]imidazol-2-on- 3-ilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-on-3-ilo, 4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-on-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin- 2-on-3-ilo ó 3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-on-3-ilo, estando los heterociclos precedentemente mencionados en R1 monosustituidos en el esqueleto de carbonos adicionalmente con un grupo metoxi, estando todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales definidos precedentemente bajo R1 adicionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando los dobles y triples enlaces de los grupos alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 contenidos en los grupos definidos precedentemente para Ra, Rb, Rc y R1 aislados de heteroátomos eventualmente asimismo contenidos en estos grupos, R2 el átomo de hidrógeno, un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C2-7, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-alquilo- C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil-C1-6-amino, di-(alquil-C1-6)-amino, alquenil-C3-6-amino, di-(alquenil-C3-6)amino, alquinil-C3-6-amino, di-(alquinil-C3-6)amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil-C1-6-carbonilamino, alquenil-C2-6-carbonilamino, alquinil- C2-6-carbonilamino, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-(alquil-C1-6)-1-piperazinilo ó 4-(!-hidroxi-alquil- C2-7)-1-piperazinilo, un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo los grupos fenilo, piridinilo y diazinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R2 o contenidos como sustituyentes estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo-C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-3-amino, di- (alquil-C1-3)-amino, amino-alquilo-C1-3-, alquil-C1-3-amino-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-3)-amino-alquilo-C1-3, alquil- C1-3carbonilamino, alquil-C1-3-carbonilamino-alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil- C1-3)-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-3)-aminosulfonilo, alquil-C1-3- tio, alquil-C1-3-sulfinilo o alquil-C1-3-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, R3 el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3 sustituido con un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo estar unido el grupo alquilo-C1-3 con un grupo alquilo contenido en R2 o con un anillo de fenilo o piridilo contenido en R2, bajo la inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos R2 y R3, bajo la formación de un anillo de 4-7 miembros, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan Y1 el átomo de carbono o, cuando R5 representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno, q y r, cuando Y1 representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o q y r, cuando Y1 representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2, R4 el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-alquilamino, alquilo C1-6, un grupo ciclo-alquilo C3-7 o ciclo-alquenilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6- carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, un grupo amino-alquilo C2-7, alquil C1-4- amino-alquilo C2-7, di-(alquil C1-4-amino)-alquilo C2-7, aminoiminometilo, aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonil-alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)- aminocarbonil-alquil C1-4-amino, fenilaminocar-bonilamino, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-4-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-4)-aminocarbonil- alquilo C1-3, aminocarbonilamino-alquilo C1-3, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6- carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquenoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquinoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3 o hidroxicarbonil-alquilo C1-3, un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo-C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-4-amino, di-(alquil-C1-4)-amino, amino-alquilo- C1-3, alquil-C1-4-amino-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-4)-amino-alquilo-C1-3, alquil-C1-4carbonilamino, alquil-C1-4-carbonilamino- alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-4-amino-carbonilo, di-(alquil-C1-4)-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-4-amino-sulfonilo, di-(alquil-C1-4)-aminosulfonilo, alquil-C1-4-tio, alquil-C1-4-sulfinilo o alquil- C1-4-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxaza, tiaza, S,S-dioxotiaza y diazacicloalquilo de 6 a 10 miembros, así como un grupo azabiocicloalquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, estando unidos los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, a través de un átomo de nitrógeno o de carbono, a Y1 en la fórmula (II), en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados un grupo metino no enlazado directamente con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con un átomo de flúor, así como un grupo metileno no enlazado directamente con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, así como el grupo 1-(alquil C1-6)-4-piperidinilcarbonilo y 4-(alquil C1-6)-1-piperazinilcarbonilo pueden estar sustituidos en el anillo, una a cuatro veces, con grupos hidroxi, alquilo-C1-6 o hidroxi-alquilo-C1-3, o, eventualmente de manera adicional, una vez con un grupo ciclo- alquilo-C3-7, hidroxi-cicloalquilo-C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo-C1-3, fenil-alquilo-C1-3, piridil- alquilo-C1-3, alquil-C1-6-carbonilo, alquil-C1-6-carbonil-alquilo-C1-3, hidroxi, alcoxi-C1-6, amino, alquil-C1-4-amino, di-(alquil-C1-4)amino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, alcoxi-C1-6-carbonilo, hidroxicarbonil-carbonilo, alcoxi- C1-6-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo-C1-3, alcoxi-C1-6-carbonil-alquilo-C1-3, hidroxicarbonil-alquil-C1-3- carbonilo, alcoxi-C1-6-carbonil-alquil-C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-4-aminocarbonilo, di-(alquil-C1-4) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil-C1-4-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-4)aminosulfonilo, alquil-C1-3-sulfonilo, ciclo- alquil-C3-7-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo-C1-3, alquil-C1-4-aminocarbonil-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-4)aminocarbonil- alquilo-C1-3, hidroxiaminocarbonil-alquilo-C1-3, alcoxi-C1-3-aminocarbonil-alquilo-C1-3 o hidroxi-(alquil- C1-3)-aminocarbonil-alquilo-C1-3, con un grupo ciclo-alquil-C3-7-carbonilo, azaciclo-alquil-C4-7-carbonilo, diazaciclo- alquil-C5-7-carbonilo u oxazaciclo-alquil-C5-7-carbonilo eventualmente sustituido en el anillo con alquilo-C1-3, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos a un átomo de carbaono del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo, pudiendo los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales definidos precedentemente para R4 estar mono-, di- o tri-sustituidos, por su parte, con átomos de halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo- C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-4-amino, di-(alquil-C1-4)-amino, amino-alquilo-C1-3, alquil-C1-4-aminoalquilo- C1-3, di-(alquil-C1-4)-amino-alquilo-C1-3, alquil-C1-4carbonilamino, alquil-C1-4-carbonilamino-alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-3-aminocarbonilo, di-alquil-C1-4-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-4-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-4)-aminosulfonilo, alquil-C1-3-tio, alquil-C1-3-sulfinilo o alquil-C1-3-sulfonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o también, cuando Y1 representa el átomo de carbono, el grupo hidroxicarbonilo, aminometilo, alquil-C1-4-aminometilo o di-(alquil-C1-4)-aminometilo, R5 un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un radical alquilo-C1-4, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición !, con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquil-C1-4-amino, di-(alquil-C1-4)-amino, 4-alquil-C1-4-1-piperazinilo ó 4-morfolinilo, un grupo alcoxi-C1-6-carbonilo, ciano o aminocarbonilo o también, cuando Y1 representa un átomo de nitrógeno, un par de electrones libres, o, cuando Y1 representa el átomo de carbono, también el átomo de flúor, o R4 junto con R5 e Y1 un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -N(alquenilo C3-4)-, -N(alquinilo C3-4)-, -N(ciclo-alquilo C3-7)-, -N (cicloalquil C3-7-alquilo C1-3)-, -N(hidro-xicarbonil-alquilo C1-3)- o -N(alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3)-, pudiendo un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno en uno de los grupos precedentemente mencionados para R4 estar reemplazado por un radical protector, R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-4 o también, cuando Y1 representa un átomo de carbono, el átomo de flúor, un grupo amino, alquil-C1-4amino o di-(alquil-C1-4)- amino, pudiendo estar unidos entre sí los dos grupos alquilo-C1-4 con formación de un anillo y R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3, en donde, si no se mencionó de otra forma, todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados o contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados, cada grupo metino contenido en los radicales precedentemente mencionados puede estar sustituido con un átomo de flúor, cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, así como dos grupos alquilo y alquenilo unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí bajo formación de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado, todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales precedentemente definidos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y por los radicales protectores mencionados en las definiciones que anteceden y que siguen a continuación se han de entender los grupos protectores habituales de la química de los péptidos, en particular un grupo fenilalcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alcoxi, eventualmente sustituido en el núcleo de fenilo con un átomo de halógeno, con un grupo nitro o fenilo, con uno o dos grupos metoxi, por ejemplo el grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobencil-oxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-alfa, alfa-dimetil-benciloxicarbonilo ó 3,5-dimetoxi-alfa, alfa-imetil-benciloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo con en total 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo, por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxicarbonilo o terc.-butiloxicarbonilo, el grupo aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-(1,1-dimetiletoxi)carbonilo ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo o el grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo, sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos