Bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que está caracterizado porque en el diagrama de difracción de rayos X en polvo presenta entre otros los valores característicos d = 6,

02 Å; 4,95 Å; 4,78 Å; 3,93 Å y 3,83 Å

Nuevo anhidrato cristalino con efecto anticolinérgico.

La invención se refiere a un nuevo anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio, a procedimientos para su preparación, y a su uso para preparar un medicamento para tratar enfermedades de las vías respiratorias, en especial para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (siglas inglesas COPD = chronic obstructive pulmonary disease) y el asma.

Antecedentes de la invención

El bromuro de tiotropio es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1, y tiene la siguiente estructura química:

El bromuro de tiotropio constituye un anticolinérgico muy eficaz, con prolongada duración de acción, que puede encontrar aplicación en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (siglas inglesas COPD = chronic obstructive pulmonary disease) y en el asma. Se entiende por tiotropio el catión amonio libre.

La administración de bromuro de tiotropio se realiza preferentemente por inhalación. En este caso pueden emplearse polvos inhalables apropiados que, contenidos en cápsulas apropiadas ("inhaletas") son aplicados por medio de inhaladores de polvos correspondientes. De manera alternativa se puede efectuar también una administración por inhalación mediante la aplicación de aerosoles inhalables adecuados. Entre éstos se cuentan también aerosoles para inhala- ción en forma de polvo, que contienen como gas portador, por ejemplo, HFA134a, HFA227, o mezclas de los mismos.

La adecuada preparación de las composiciones antes mencionadas, utilizables para la administración por inhalación de una sustancia activa farmacéutica se funda en diversos parámetros que están asociados a la naturaleza misma de la sustancia activa farmacéutica. En el caso de medicamentos que, como ocurre con el bromuro de tiotropio, son utilizados en forma de polvos inhalables o aerosoles inhalables, para preparar la formulación se emplea la sustancia activa cristalina en forma molida (micronizada). Puesto que para conseguir la calidad farmacéutica de una formulación de un medicamento debe estar asegurada siempre la misma modificación cristalina de la sustancia activa, se establecen por ello estrictos requisitos para la estabilidad y propiedades de las sustancia activa cristalina. Es especialmente deseable preparar la sustancia activa en forma de una modificación cristalina uniforme y claramente definida. Es deseable, además, preparar la sustancia activa en una forma cristalina que se caracterice por un elevado grado de estabilidad incluso tras un almacenamiento prolongado. Por ejemplo, cuanto menor sea la tendencia de una modificación cristalina a absorber humedad, mayor será la estabilidad física de su estructura cristalina.

La misión de la invención consiste por lo tanto en poner a disposición una nueva forma cristalina estable del compuesto bromuro de tiotropio, que satisfaga los elevados requisitos, anteriormente mencionados, establecidos para una sustancia activa farmacéutica. Es misión de la presente invención, en especial, poner a disposición una modificación cristalina del bromuro de tiotropio que presente un comportamiento sólo escasamente higroscópico.

Descripción detallada de la invención

Se ha hallado que, dependiendo de la elección de las condiciones que se pueden aplicar en la purificación del producto bruto obtenido tras la preparación técnica, el bromuro de tiotropio puede presentarse en distintas modificaciones cristalinas.

Se ha hallado que se pueden conseguir a voluntad estas distintas modificaciones eligiendo los disolventes empleados en la cristalización y eligiendo las condiciones de procedimiento durante el proceso de cristalización.

Sorprendentemente, se ha comprobado que partiendo del monohidrato del bromuro de tiotropio, que puede obtenerse en forma cristalina eligiendo condiciones de reacción específicas, y que ha sido descrito por primera vez en el estado de la técnica en el documento WO 02/30298, se puede obtener una modificación cristalina anhidra del bromuro de tiotropio que satisface los elevados requisitos mencionados al principio y, por tanto, resuelve la misión en la cual se basa la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a este bromuro de tiotropio cristalino anhidro. Cualquier referencia que eventualmente se haga en el marco de la presente invención a la denominación anhidrato de bromuro de tiotropio debe considerarse como una referencia al bromuro de tiotropio cristalino anhidro de acuerdo con la invención.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la nueva forma cristalina del bromuro de tiotropio anhidro, procedimiento que será explicado a modo de ejemplo en la parte experimental que viene a continuación.

El bromuro de tiotropio anhidro de acuerdo con la invención se caracteriza especialmente por un comportamiento escasamente higroscópico, que garantiza un elevado grado de estabilidad de la modificación cristalina. El anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención tiene un alto grado de cristalinidad, y es especialmente adecuado, por tanto, para obtener formulaciones farmacéuticas para administración por inhalación.

La presente invención se refiere, además, al empleo del anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de la COPD y/o del asma.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar de manera amplia la presente invención, sin limitar en ningún caso el alcance de la invención a las formas de realización ilustrativas que se refieren a continuación.

A. I. Materiales de partida

Monohidrato de bromuro de tiotropio

De acuerdo con lo descrito en el documento WO 02/30928 se transformó bromuro de tiotropio, que había sido obtenido, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la solicitud de patente europea EP 418 716, en monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio. Éste sirve como compuesto de partida para obtener el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención.

A. II. Ejemplos de síntesis de acuerdo con la invención

Ejemplo 1

Se dispusieron 10,0 g de monohidrato de bromuro de tiotropio en 100 ml de agua, y se disolvieron a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 80,0 g de fluoruro amónico. Tras agitar durante 18 horas a una temperatura de aproximadamente 20-25ºC se aísla el producto cristalizado, y se seca a 70ºC. Se disuelve el producto bruto obtenido en 25 ml de metanol a la temperatura de ebullición, se filtra en caliente, y se enfría hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC). El producto cristaliza inmediatamente después de rascar la pared del matraz (por medio de una varilla de vidrio), se aísla y se seca a 50ºC.

Rendimiento: 7,35 g de anhidrato de bromuro de tiotropio, sólido blanco.

Ejemplo 2

Se dispusieron 4,39 g de monohidrato de bromuro de tiotropio en 25 ml de metanol, y se disolvieron a la temperatura de ebullición. Se sembró la solución transparente obtenida con algunos cristales del anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio obtenido según el Ejemplo 1. El producto cristaliza así ya en caliente. Tras enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) se separa por filtración el precipitado obtenido, y se seca a 50ºC.

Rendimiento: 3,47 g de anhidrato de bromuro de tiotropio, sólido blanco.

A. III. Caracterización del anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención

El anhidrato de bromuro de tiotropio obtenido según la metódica precedente tiene un alto grado de cristalinidad. Se ha investigado extensivamente con ayuda de la difracción de Rayos X en polvo. Para registrar el diagrama de difracción de rayos X en polvo que se indica a continuación se procedió de la manera siguiente.

El diagrama de difracción de rayos X en polvo se registró en el marco de la presente invención por medio de un aparato Bruker D8 Advanced, con un detector OED (= detector sensible a la posición) (radiación CuK_a, ? = 1,5418 Å, 30 kV, 40 mA).

El diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido para el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención está representado...

1. Bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que está caracterizado porque en el diagrama de difracción de rayos X en polvo presenta entre otros los valores característicos d = 6,02 Å; 4,95 Å; 4,78 Å; 3,93 Å y 3,83 Å.

2. Medicamento, caracterizado por un contenido de bromuro de tiotropio anhidro cristalino según la reivindicación 1.

3. Medicamento según la reivindicación 2, caracterizado porque se trata de un polvo inhalable.

4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque es un polvo inhalable que contiene, junto a bromuro de tiotropio anhidro cristalino, una o varias sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, adecuadas, seleccionadas del grupo de los monosacáridos, los disacáridos, los oligosacáridos y los polisacáridos, los polialcoholes, las ciclodextrinas, los aminoácidos, o también las sales o mezclas de estas sustancias auxiliares entre sí.

5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia auxiliar está seleccionada del grupo compuesto por glucosa, fructosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, dextrano, dextrina, maltodextrina, almidón, celulosa, sorbita, manita, xilita, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, hidrocloruro de arginina, cloruro sódico o carbonato cálcico, o mezclas de los mismos.

6. Medicamento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque contiene entre 0,01 y 2% de tiotropio.

7. Cápsulas, caracterizadas por un contenido de polvos inhalables según una de las reivindicaciones 3 a 6.

8. Medicamento según la reivindicación 2, caracterizado porque se trata de una formulación en suspensión para aerosol, que contiene un gas propulsor.

9. Uso de bromuro de tiotropio cristalino anhidro según la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque las enfermedades de las vías respiratorias son el asma o la COPD.