Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio de la fórmula

Procedimiento para la preparación de sales de tiotropio.

El invento se refiere a un procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio.

Antecedentes del invento

El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico de alta eficacia con un tiempo de acción de larga duración, que puede encontrar aplicación para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente de COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar crónica obstructiva) y asma. Bajo la denominación tiotropio hay que entender el catión amonio libre.

Otras sales de tiotropio que no sean el bromuro no se describieron hasta el momento de forma explícita en el estado actual de la técnica. En cuanto al método descrito en el documento EP 418 716 (véase el esquema 1), los halogenuros, así como los alquil- y aril-sulfonatos de tiotropio deberían ser accesibles igualmente de manera análoga. No obstante, otras sales de tiotropio no se pueden preparar mediante este método.

Es misión del presente invento poner a disposición un procedimiento alternativo de síntesis para la preparación de sales de tiotropio, el cual permita la síntesis de otras sales de tiotropio mediante un método sencillo, aplicable universalmente y cuidadoso.

Descripción detallada del invento

La misión citada al comienzo se soluciona por el procedimiento conforme al invento, descrito a continuación.

El invento se refiere a un procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1

en donde X^- significa un anión,

caracterizado porque una sal de tiotropio de la fórmula 2

en donde

se hace reaccionar en un disolvente adecuado con una fuente de iones Kat-X, en la que Kat representa un catión, y X puede tener los significados anteriormente citados.

En el procedimiento conforme al invento, como fuente de los aniones X^- se emplean los compuestos Kat-X. En este caso se trata de sales que, junto al anión X^-, contienen un catión (Kat). En principio, todas las sales Kat-X, en las que X puede tener los significados anteriormente citados, son utilizables para la reacción conforme al invento. Sin embargo, son preferidas las sales Kat-X, en las que Kat representa un catión seleccionado de la serie de los metales alcalinos o alcalino-térreos. Además de esto, conforme al invento preferentemente se pueden aplicar también las sales en las que Kat representa amonio (NH₄⁺) o también tetraalquilamonio (N(alquilo-C₁-C₈)₄⁺, preferentemente N(alquilo-C₁-C₄)₄⁺). Particularmente preferidos son en el procedimiento conforme al invento los compuestos Kat-X, en los que Kat representa cationes formados por litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio o N(alquilo-C₁-C₈)₄⁺. En el caso de cationes polivalentes, las sales formadas por ellos (tales como, por ejemplo, Mgl₂) son abarcadas conforme al invento por la denominación "Kat-X", la cual, por lo tanto, no se debe considerar limitada a sales constituidas de forma estequiométrica.

De notable significado conforme al invento son las sales que se forman con sodio, potasio o amonio, preferentemente sodio, tetrabutilamonio o amonio, preferentemente sodio o amonio.

El procedimiento conforme al invento se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar. De modo particularmente preferido se aplican los disolventes en los cuales tanto el reactivo Kat-X empleado como también el producto secundario que se forma Kat-Y son solubles. Los disolventes adecuados de forma correspondiente son reconocibles por el experto en la materia a través de experimentos rutinarios. Los disolventes, en los cuales los productos de la fórmula 1 son menos solubles, por ejemplo a la temperatura ambiente (aprox. 20-25ºC), que los componentes Kat-X y Kat-Y, son particularmente preferidos conforme al invento, puesto que simplifican particularmente la elaboración de la reacción. Disolventes preferidos son los disolventes próticos tales como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol) y agua, preferentemente agua con pH 2-6, así como disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo constituido por alcoholes tales como, por ejemplo, etilenglicol y dietilenglicol, amidas tales como, por ejemplo, dimetil-formamida y N-metil-pirrolidona, éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter y nitrilos tales como, por ejemplo, acetonitrilo. De modo particularmente preferido conforme al invento se pueden emplear como disolventes agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, dietilenglicol, dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter o acetonitrilo, siendo particularmente preferido agua, especialmente las soluciones acuosas con un pH de aproximadamente 2-6.

Para llevar a cabo el procedimiento conforme al invento son necesarias al menos cantidades estequiométricas del reactivo Kat-X, referidas al compuesto de partida 2 empleado. No obstante, conforme al invento el reactivo Kat-X se aplica preferentemente en exceso. Preferentemente se emplean, referido al compuesto 2 empleado, al menos 2 equivalentes, preferentemente al menos 5 equivalentes, de modo particularmente preferido al menos 10 equivalentes y, además, de modo preferido al menos 50 equivalentes de Kat-X. Fundamentalmente, conforme al invento son preferidas las reacciones en las cuales el exceso de Kat-X es lo mayor posible. En este caso, según se elija el disolvente a emplear, hay que tener en cuenta la solubilidad del reactivo Kat-X. Conforme al invento, de modo particularmente preferido se emplean soluciones saturadas del reactivo Kat-X.

La reacción conforme al invento tiene lugar preferentemente por la admisión del compuesto de la fórmula 2 en soluciones saturadas con Kat-X y la reacción a una temperatura de al menos 0ºC hasta máximo la temperatura de ebullición del disolvente empleado. No obstante, la reacción se lleva a cabo preferentemente a menos de 100ºC, de modo particularmente preferido a menos de 80ºC y, además, preferentemente a menos de 60ºC. De modo particularmente preferido, la reacción conforme al invento tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 10-40ºC, preferentemente a aproximadamente 20-30ºC. En comparación con la reacción a temperaturas más elevadas, temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10-40ºC pueden llevar a tiempos de reacción más prolongados. Sin embargo, temperaturas de reacción en el intervalo de aproximadamente 10-40ºC son preferidas conforme al invento en virtud de las cuidadosas condiciones de reacción. Para la preparación de le reacción, los compuestos de la fórmula 1 se separan por filtran y, en caso necesario, se recristalizan.

Las reacciones conformes al invento se pueden llevar a cabo igualmente utilizando intercambiadores iónicos conocidos en el estado actual de la técnica. En el caso de dichos intercambiadores iónicos se trata de materiales conocidos en el estado actual de la técnica. Para ello, se pueden utilizar, por ejemplo, materiales del grupo constituido por estireno, estireno-dibencilbenceno (estireno-DVB) o también poliacrilo. De modo particularmente preferido se utilizan las resinas que presentan grupos funcionales catiónicos y, por ello, puedan ser cargados por los aniones X anteriormente citados. Se pueden citar, por ejemplo, estireno-DVB con grupos funcionales seleccionados de -NMe₃⁺, -NMe₂(CH₂CH₂OH)⁺ o también -NH₃⁺. Estas resinas son conocidas en el estado actual de la técnica y se pueden adquirir comercialmente. Por la actuación de las soluciones que contienen Kat-X, estas resinas intercambiadoras de iones se pueden cargar...

1. Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio de la fórmula

en donde X^- significa un anión,

caracterizado porque una sal de tiotropio de la fórmula 2

en donde

se hace reaccionar en un disolvente adecuado con una fuente de iones Kat-X, en la que Kat representa un catión y X puede tener los significados anteriormente citados.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque como fuente de iones Kat-X se emplean los compuestos en los cuales el catión Kat se selecciona de la serie de los metales alcalinos o alcalinotérreos, o en los cuales Kat representa amonio(NH₄⁺) o también tetraalquilamonio (N(alquilo(C₁-C₈))₄⁺, preferentemente N(alquilo(C₁-C₄))₄⁺).

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo constituido por agua, alcoholes, amidas, éteres y nitrilos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el reactivo Kat-X se emplea en exceso referido al compuesto de partida de la fórmula 2 empleado.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como producto de partida se emplean los compuestos de la fórmula 2, en los cuales

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de compuestos de la fórmula 1, en los cuales

7. Uso de los compuestos de la fórmula 2, en donde Y^- puede tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 6, como compuesto de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula 1.