Una preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico,

que es una preparación en forma de barra que contiene una dispersión del fármaco y una capa de revestimiento, en la cual en dicha dispersión de fármaco están dispersos el fármaco lipofílico y una sustancia soluble en agua, en estado sólido a la temperatura corporal del animal o del ser humano al cual se va a administrar la preparación, en una silicona, dicha capa de revestimiento comprende una silicona, y dicha dispersión del fármaco está expuesta a partir de la superficie de la preparación en uno o en ambos extremos de su dirección axial

DESCRIPCIÓN

Preparación de liberación mantenida de larga duración de un fármaco.

La presente invención se refiere a una preparación de liberación mantenida con el fin de mantener la eficacia prolongada de una medicina para seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención

La liberación mantenida de fármacos lipofílicos ha sido estudiada utilizando como vehículo de la preparación una sustancia polimérica hidrofóbica. El principio de la liberación de un fármaco lipofílico a partir de un polímero hidrofóbico está basado en la difusión. Esto es, después de que se haya implantado la preparación en el organismo vivo, el fármaco lipofílico se mueve hacia los tejidos circundantes por difusión desde la superficie de la preparación y se libera de este modo. La concentración disminuida del fármaco lipofílico adyacente a la superficie de la preparación, da lugar al movimiento del fármaco lipofílico desde un área en la cual la concentración del fármaco es elevada hacia un área en la cual la concentración del fármaco es baja, siempre que el fármaco estuviera disuelto en un polímero hidrofóbico. La velocidad de movimiento está determinada por el gradiente de concentración y por el coeficiente de difusión del fármaco según está descrito por la primera ley de Fick. Por consiguiente, como factores que influyen sobre la velocidad de liberación del fármaco lipofílico, están la concentración del fármaco lipofílico en la preparación, la tasa de disolución del fármaco lipofílico en el vehículo y el coeficiente de difusión que está determinado por una combinación del fármaco lipofílico y el vehículo.

Como métodos para controlar la liberación de un fármaco lipofílico de acuerdo con el principio anteriormente descrito, existen principalmente dos métodos según sigue: uno de los cuales es un método de revestimiento de una capa que contiene el fármaco lipofílico mediante la utilización de una película polimérica (método de la cápsula) y el otro es un método de dispersión del fármaco lipofílico en una capa polimérica (método de la matriz).

Un ejemplo de cápsula incluye Norplant™ (descrita en la Patente de EE.UU. Nº 3.279.996). Norplant™ es una preparación en la cual se rellena un recipiente de silicona cilíndrico con levonorgestrel en polvo, cuya eficacia puede ser mantenida en el organismo vivo durante 5 años. Se diseña una cápsula de tal manera que la difusión del fármaco lipofílico en el polímero resulte ser un factor limitante del tiempo. Por consiguiente, durante el periodo en el cual la concentración del fármaco lipofílico en la cápsula es superior que la solubilidad del fármaco lipofílico en la película polimérica, la liberación del fármaco se mantiene a una velocidad constante. Sin embargo, según se describe en Contraception, 27(5), 483-495, 1983, la velocidad de liberación de los fármacos no es constante y disminuye gradualmente con el tiempo. Como el artículo describe que el fluido corporal se infiltra en la cápsula en el periodo durante el cual la preparación ha sido implantada, se considera que la concentración del fármaco lipofílico en la cápsula disminuye con el tiempo y da lugar a un fallo en el mantenimiento de una velocidad constante de liberación del fármaco. Otro ejemplo de cápsula es una en la cual se rellena un recipiente de silicona con un 50% (p/p) de levonorgestrel en silicona sin agente de carga. Un agente de carga está compuesto por micropartículas tales como sílice (ácido silícico anhidro) que son añadidas a la silicona para incrementar la resistencia física de la misma, cuyo contenido se sabe que influye sobre la velocidad de liberación de los fármacos lipofílicos. Aunque la preparación muestra un comportamiento de liberación de orden casi cero, tal liberación de orden cero puede ser conseguida solamente cuando se satisfacen las condiciones siguientes, según está descrito en el artículo anterior. Concretamente, es necesario que la disolución y la difusión del fármaco lipofílico en el vehículo sean muy rápidas y que la velocidad de difusión del fármaco en la pared del recipiente resulte un factor limitante de la velocidad, por lo que la concentración del fármaco lipofílico se mantiene siempre constante en la superficie de la preparación. Debido a que las velocidades de disolución y difusión del fármaco lipofílico en el vehículo y en los materiales del recipiente dependen de las características físicas del fármaco lipofílico, del vehículo y de los materiales del recipiente, debe determinarse la combinación de los materiales adecuados para cada uno de los fármacos lipofílicos.

Un ejemplo de matriz incluye Compudose™ en la cual se dispersa estradiol en silicona (Publicación de Patente Japonesa (Tokkaisho) Nº 45694/1980). En el caso de la matriz, el fármaco lipofílico se libera desde la superficie de la preparación y la concentración del fármaco lipofílico disminuye alrededor de la superficie, lo cual da lugar a la difusión del fármaco lipofílico desde la parte central de la preparación con una elevada concentración del fármaco, por lo que la liberación del fármaco continúa. La concentración del fármaco lipofílico en el vehículo polimérico disminuye con el tiempo y, por tanto, el fármaco muestra normalmente un comportamiento de liberación de primer orden que hace que la velocidad de liberación del fármaco disminuya con el tiempo (Contraception, 27 (5), 483-495, 1983).

Además de la finalidad de conseguir la liberación del fármaco lipofílico a una velocidad constante, se han llevado a cabo varios estudios con el fin de incrementar la velocidad de liberación del fármaco lipofílico desde un material polimérico hidrofóbico. Por ejemplo, se ha estudiado el control de la velocidad de liberación de un fármaco lipofílico utilizando un aditivo líquido que tenga compatibilidad con el material polimérico hidrofóbico tal como polietilén glicol, glicerol, etcétera (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(9-11), 1915-1932 (1987), Proceed. Intern. Symp.

Control. Rel. Bioact. Mater., 14, 223-224 (1987) y Arch. Pharm. Res., 12(3), 191-195 (1989)). Esto está dirigido a incrementar la liberación del fármaco mezclando el fármaco lipofílico con una mezcla homogénea de un material polimérico hidrofóbico y un aditivo para mejorar la difusión del fármaco lipofílico en el polímero hidrofóbico. Además, se estudió también un método que utilizaba un aditivo sólido tal como cloruro de sodio (IL PHARMACO, 50(7,8), 549-554 (1995)), mediante el cual no se obtuvo un efecto de incremento notable de la liberación del fármaco. En Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 12, 145-146 (1985), se analizó la velocidad de un fármaco lipofílico que penetraba en una película que se preparó mezclando un aditivo sólido tal como lactosa y sorbitol con silicona, lo cual mostró que la adición de estas sustancias daba lugar a una disminución de la velocidad de penetración del fármaco lipofílico. Además, la Publicación de Patente Japonesa (Tokkaisho) Nº 100315/1980 describe una formulación de depósito basada en caucho de silicona para la liberación mantenida de un componente activo que se caracteriza por contener una sustancia incrementadora de la liberación disuelta en una cantidad correspondiente al 2-50% en peso del caucho de silicona, y específicamente la sustancia incrementadora de la liberación incluye alcoholes, ésteres, éteres y cetonas que son lipofílicos pero prácticamente insolubles en agua. En todos los métodos indicados anteriormente, aunque la velocidad de liberación del fármaco lipofílico puede estar incrementada, se encuentra el comportamiento típico de liberación de primer orden en el cual la liberación del fármaco progresa desde la superficie completa de la preparación y en el cual la difusión del fármaco lipofílico en el vehículo es un factor limitante de la velocidad. Por tanto, el método no fue capaz de conseguir la liberación del fármaco a una velocidad constante.

Por otra parte, la Publicación de Patente Japonesa (Tokkaihei) Nº 187994/1995 describe una técnica que permite la liberación mantenida de fármacos solubles en agua a una velocidad constante. Sin embargo, según se describe en dicha especificación, el mecanismo de liberación de un fármaco lipofílico y el mecanismo de liberación de un fármaco soluble en agua difieren bastante entre sí y, por tanto, tal técnica para controlar la liberación de un fármaco soluble en agua no puede ser aplicada a un fármaco lipofílico.

JP 59 044310 A describe una formulación de caucho de silicona,... [Seguir leyendo]

1. Una preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico, que es una preparación en forma de barra que contiene una dispersión del fármaco y una capa de revestimiento, en la cual en dicha dispersión de fármaco están dispersos el fármaco lipofílico y una sustancia soluble en agua, en estado sólido a la temperatura corporal del animal

o del ser humano al cual se va a administrar la preparación, en una silicona, dicha capa de revestimiento comprende una silicona, y dicha dispersión del fármaco está expuesta a partir de la superficie de la preparación en uno o en ambos extremos de su dirección axial.

2. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en la reivindicación 1, en la que la sustancia soluble en agua es una sustancia anfipática.

3. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en la reivindicación 2, en la que la sustancia soluble en agua es polietilén glicol, polioxietilén polioxipropilén glicol o ésteres de sacarosa de ácidos grasos.

4. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en la reivindicación 2, en la que la sustancia soluble en agua es lauril sulfato de sodio o sal sódica del ácido desoxicólico.

5. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en las reivindicaciones 1-4, en la que la sustancia soluble en agua es un azúcar.

6. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en las reivindicaciones 1-4, en la que la sustancia soluble en agua es un aminoácido.

7. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en las reivindicaciones 1-4, en la que la sustancia soluble en agua es un fármaco soluble en agua.

8. La preparación de liberación mantenida de un fármaco lipofílico según se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que fármaco lipofílico es ivermectina, ceftiofur, dexametasona o estradiol.