Derivados de piridinona novedosos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2.

Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Vb),**Fórmula**

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma de N-óxido del mismo, en la que:

V1 es -alquilo

(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más radicales -OCH3, -OCF3, -CF3, flúor o ciano; y M1 y M2 son cada uno independientemente un radical opcionalmente sustituido seleccionado de arilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, tionaftilo, indolilo, pirimidinilo, quinolilo, ciclohexilo y ciclopentilo; y

R2 es hidrógeno;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -SH, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-halógeno, - alquinilo (C2-C6), -alquenilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1-C6)-ciano, -O-alquilo (C1-C6), -O-alquil (C1-C6)- halógeno, -O-alquil (C1-C6)-ciano, -O-alquinilo (C3-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-alquenilo (C2-C6), -O-alquil (C2-C6)- OR18, -O-alquil (C1-C6)-heteroarilo, -O-alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-OR18, -cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), -Ocicloalquil

(C3-C7)-alquilo (C1-C6), -O-heteroarilo, -alquil (C1-C6)-heteroarilo, -alquil (C1-C6)-arilo, -alquil (C1-C6)-halo- OR18, -alquinil (C3-C6)-OR18, -alquenil (C3-C6)-OR18, -alquil (C0-C6)-SR18, -O-alquil (C2-C6)-SR18, -alquil (C1-C6)- S(≥O)R18, -O-alquil (C1-C6)-S(≥O)R18, -alquil (C0-C6)-S(≥O)2R18, -O-alquil (C1-C6)-S(≥O)2R18, -alquil (C0-C6)-NR18R19, -alquil (C0-C3)-O-alquil (C2-C6)-NR18R19, -alquil (C0-C6)-S(≥O)2NR18R19, -alquil (C0-C6)-NR18-S(≥O)2R19, -alquil (C0- C3)-O-alquil (C1-C6)-S(≥O)2NR18R19, -alquil (C0-C3)-O-alquil (C1-C6)-NR18-S(≥O)R19, -alquil (C0-C6)-C(≥O)-NR18R19, - alquil (C0-C6)-NR18C(≥O)-R19, -alquil (C0-C3)-O-alquil (C1-C6)-C(≥O)-NR18R19, -alquil (C0-C3)-O-alquil (C1-C6)- NR18C(≥O)-R19, -alquil (C0-C6)-OC(≥O)-R18, -alquil (C0-C6)-C(≥O)-OR18, -O-alquil (C1-C6)-OC(≥O)-R18, -O-alquil (C1- C6)-C(≥O)-OR18, -alquil (C0-C6)-C(≥O)-R18 y -O-alquil (C1-C6)-C(≥O)-R18;

R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -alquil (C1-C6)-halógeno, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-ciano, -alquinilo (C2-C6), - alquenilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C4-C10)-cicloalquilo, heteroarilo, -alquil (C1-C6)-heteroarilo, arilo, -alquil (C1-C6)-arilo, -alquinil (C2-C6)-cicloalquilo (C3-C7), -alquinil (C2-C6)-heteroarilo, -alquinil (C2-C6)-arilo, -alquenil (C2-C6)- cicloalquilo (C3-C7), -alquenil (C2-C6)-heteroarilo y -alquenil (C2-C6)-arilo; y

R18 y R19 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en los que dicho anillo heterocíclico contiene uno o más átomos independientemente seleccionados de N, O y S; en el que el término "opcionalmente sustituido" se refiere a radicales que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo (C1-C6); alquiloxi (C1-C6); hidroxialquiloxi (C1-C6); alquiloxi (C1-C6)- alquilo (C1-C6); alquiloxi (C1-C6)-alquiloxi (C1-C6); alquiloxi (C1-C6)-carbonilo; alquiloxi (C1-C6)-carbonilalquilo (C1-C6); alquiloxi (C1-C6)-carboniloxi; alquiloxi (C1-C6)-carbonilalquiloxi (C1-C6); alquil (C1-C6)-carbonilo; alquil (C1-C6)- carbonilalquiloxi (C1-C6); alquil (C1-C6)-carboniloxi; alquil (C1-C6)-tieno; alquil (C1-C6)-sulfonilo; sulfonilo heterocíclico, alquil (C1-C6)-sulfonilamino; alquenilo (C1-C6); arilo; carboxilalquilo (C1-C6); carbonilalquiloxi (C1-C6); halo; hidroxi; hidroxialquilo (C1-C6); fenilalquiloxi (C1-C6); ciano; cianoalquiloxi (C1-C6); trifluoroalquilo (C1-C6); trifluoroalquiloxi (C1- C6); amino; aminoalquiloxi (C1-C6); mono- y di(alquil (C1-C6))-amino; mono- y di(alquil (C1-C6)-carbonil)amino; mono40 y di(alquiloxi (C1-C6)-carbonil)amino; mono- y di(alquil (C1-C6)-carbonil)aminoalquilo (C1-C6); mono- y di(alquil (C1- C6)-sulfonil)aminoalquiloxi (C1-C6); mono- y di(alquil (C1-C6))-aminoalquiloxi (C1-C6); mono- y di(alquil (C1-C6)- carbonil)aminoalquiloxi (C1-C6); mono- y di(alquil (C1-C6))-aminocarbonilo; mono- y di(alquil (C1-C6))- aminocarbonilalquilo (C1-C6); mono- y di(alquil (C1-C6))-aminocarbonilalquil (C1-C6)oxo; mono- y di(alquil (C1-C6))- aminoalquil (C1-C6)-amino; nitro; trialquil (C1-C6)-sililo; heterocíclico; alquilo (C1-C6) heterocíclico; y alquiloxi (C1-C6) heterocíclico;

y en el que el término "arilo" se refiere a radicales seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, indilo e indenilo;

con la condición de que se excluyan los compuestos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/054636.

Solicitante: Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1125 TRENTON-HARBOURTON ROAD TITUSVILLE, NJ 08560 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FINN,Terry,Patrick, NHEM,VANTHÉA, IMOGAI,HASSAN J, CID-NÚÑEZ,JOSÉ M, DUVEY,GUILLAUME A. J, BOLEA,CHRISTELLE M, LE POUL,EMMANUEL CH, ROCHER,JEAN-PHILIPPE F.C, LÜTJENS,ROBERT J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F7/08 (Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/24 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/64 (unido en posición 2 ó 6)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4412 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D241/18 (Atomos de azufre u oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de piridinona novedosos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2

Compendio de la invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos, en particular a derivados de piridinona novedosos que son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos - subtipo 2 ("mGluR2") que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a disfunción de glutamato y enfermedades en las que participa el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas, y al uso de tales compuestos para la prevención y el tratamiento de tales enfermedades en las que participa mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal transmisor de aminoácidos en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. El glutamato desempeña una función importante en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también la percepción sensorial, desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica mediante la activación de los canales del receptor ionotrópico de glutamato (iGluR) , los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de la rápida transmisión excitadora (Nakanishi et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235) .

Además, el glutamato activa receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen una función más moduladora que contribuye al ajuste de la eficacia sináptica.

Los mGluR son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de siete transmembrana que pertenecen a la familia 3 de GPCR junto con los receptores sensores de calcio, GABAb y de feromonas.

El glutamato activa los mGluR mediante la unión al gran dominio del extremo amino extracelular del receptor, en el presente documento llamado el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que produce la activación de las rutas de señalización de la proteína G e intracelular.

La familia de mGluR está compuesta por ocho miembros. Se clasifican en tres grupos (grupo I que comprende mGluR1 y mGluR5; grupo II que comprende mGluR2 y mGluR3; grupo III que comprende mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) según homología de secuencias, perfil farmacológico y naturaleza de las cascadas de señalización intracelular activadas (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76) .

Entre los miembros de mGluR, el subtipo mGluR2 se acopla negativamente a adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gαi, y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis (Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907) . En el SNC, los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en toda la corteza, regiones talámicas, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amígdala, caudadoputamen y núcleo accumbens (Ohishi et al. (1998) Neurosci Res 30:65-82) .

Se mostró en ensayos clínicos que la activación de mGluR2 era eficaz para tratar trastornos de ansiedad (Levine et al. (2002) Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon et al. (2003) Psychopharmacology 168:446-54; Kellner et al. (2005) Psychopharmacology 179: 310-15) . Además, se mostró en ensayos clínicos que la activación de mGluR2 era eficaz, representando así un posible enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de esquizofrenia (revisado en Schoepp & Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25) , epilepsia (revisado en Moldrich et al. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16) , migraña (Johnson et al. (2002) Neuropharmacology 43:291) , adicción/drogodependencia (Helton et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284: 651-660) , enfermedad de Parkinson (Bradley et al. (2000) J Neurosci. 20 (9) :3085-94) , dolor (Simmons et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27) , trastornos del sueño (Feinberg et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) y enfermedad de Huntington (Schiefer et al. (2004) Brain Res 1019:246-54) .

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que eligen mGluR como diana son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales de glutamato (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76) .

Un nuevo camino para desarrollar compuestos selectivos que actúan en mGluR es identificar moléculas que actúan mediante mecanismos alostéricos, modulando el receptor que se une a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Los moduladores alostéricos positivos de mGluR han surgido recientemente como novedosas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Este tipo de molécula se ha descubierto para varios mGluR (revisado en Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8) . En particular, se han descrito moléculas como moduladores alostéricos positivos de mGluR2 (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton et al.

(2004) J Med Chem. 47:4595-9) .

Los documentos WO2004092135 (NPS & Astra Zeneca) , WO04018386 (Merck) y WO0156990 (Eli Lilly) describen respectivamente derivados de fenilsulfonamida, acetofenona y piridilmetilsulfonamida como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Sin embargo, ninguno de los compuestos específicamente desvelados está estructuralmente relacionado con los compuestos de la invención.

Se demostró que tales moléculas no activan el receptor por sí mismas (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810) . Más bien, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que por sí misma induce una respuesta mínima. Los análisis mutacionales han demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en su lugar en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete transmembrana del receptor (Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810) .

Datos de animales están sugiriendo que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen los mismos efectos en modelos de ansiedad y psicosis que aquellos obtenidos con agonistas ortostéricos. Se mostró que los moduladores alostéricos de mGluR2 eran activos en sobresalto potenciado por el miedo (Johnson et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83) y en modelos de hipertermia inducida por estrés (Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83) de ansiedad. Además, se mostró que tales compuestos eran activos en la inversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina (Govek et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15 (18) :4068-72) o anfetamina (Galici et al. (2005) J Pharm Exp Ther Fast Forward, 2005 Aug 25, publicación electrónica antes de imprimir) y en la inversión de modelos de alteración inducida por anfetamina de la inhibición prepulso del efecto de sobresalto acústico (Galici et al. J Pharm Exp Ther Fast Forward, 2005 Aug 25, publicación electrónica antes de imprimir) de esquizofrenia.

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha mostrado que potencian la respuesta a agonistas de mGluR2 ortostéricos tales como LY379268 (Johnson et al. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) o DCG-IV (Poisik et al. (2005) Neuropharmacology 49:57-69) . Estos datos proporcionan pruebas de todavía otro enfoque terapéutico novedoso para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Vb) ,

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente 5 isomérica del mismo y una forma de N-óxido del mismo, en la que:

V1 es -alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más radicales -OCH3, -OCF3, -CF3, flúor o ciano; y

M1 y M2 son cada uno independientemente un radical opcionalmente sustituido seleccionado de arilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, tionaftilo, indolilo, pirimidinilo, quinolilo, ciclohexilo y ciclopentilo; y

R2 es hidrógeno;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -SH, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -alquilo (C1-C6) , -alquil (C1-C6) -halógeno, alquinilo (C2-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -alquil (C1-C6) -ciano, -O-alquilo (C1-C6) , -O-alquil (C1-C6) halógeno, -O-alquil (C1-C6) -ciano, -O-alquinilo (C3-C6) , -O-cicloalquilo (C3-C7) , -O-alquenilo (C2-C6) , -O-alquil (C2-C6) 15 OR18, -O-alquil (C1-C6) -heteroarilo, -O-alquil (C0-C6) -arilo, -alquil (C0-C6) -OR18, -cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C6) , -Ocicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C6) , -O-heteroarilo, -alquil (C1-C6) -heteroarilo, -alquil (C1-C6) -arilo, -alquil (C1-C6) -halo-OR18, -alquinil (C3-C6) -OR18, -alquenil (C3-C6) -OR18, -alquil (C0-C6) -SR18, -O-alquil (C2-C6) -SR18, -alquil (C1-C6) S (=O) R18, -O-alquil (C1-C6) -S (=O) R18, -alquil (C0-C6) -S (=O) 2R18, -O-alquil (C1-C6) -S (=O) 2R18, -alquil (C0-C6) -NR18R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C2-C6) -NR18R19, -alquil (C0-C6) -S (=O) 2NR18R19, -alquil (C0-C6) -NR18-S (=O) 2R19, -alquil (C0

C3) -O-alquil (C1-C6) -S (=O) 2NR18R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C1-C6) -NR18-S (=O) R19, -alquil (C0-C6) -C (=O) -NR18R19, alquil (C0-C6) -NR18C (=O) -R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C1-C6) -C (=O) -NR18R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C1-C6) NR18C (=O) -R19, -alquil (C0-C6) -OC (=O) -R18, -alquil (C0-C6) -C (=O) -OR18, -O-alquil (C1-C6) -OC (=O) -R18, -O-alquil (C1C6) -C (=O) -OR18, -alquil (C0-C6) -C (=O) -R18 y -O-alquil (C1-C6) -C (=O) -R18;

R18

y R19 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -alquil (C1-C6) -halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquil (C1-C6) -ciano, -alquinilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -alquil (C4-C10) -cicloalquilo, heteroarilo, -alquil (C1-C6) -heteroarilo, arilo, -alquil (C1-C6) -arilo, -alquinil (C2-C6) -cicloalquilo (C3-C7) , -alquinil (C2-C6) -heteroarilo, -alquinil (C2-C6) -arilo, -alquenil (C2-C6) cicloalquilo (C3-C7) , -alquenil (C2-C6) -heteroarilo y -alquenil (C2-C6) -arilo; y

R18

y R19 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros 30 opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en los que dicho anillo heterocíclico contiene uno o más átomos independientemente seleccionados de N, O y S;

en el que el término "opcionalmente sustituido" se refiere a radicales que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) ; hidroxialquiloxi (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) -alquiloxi (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) -carbonilo; alquiloxi (C1-C6) -carbonilalquilo (C1-C6) ; 35 alquiloxi (C1-C6) -carboniloxi; alquiloxi (C1-C6) -carbonilalquiloxi (C1-C6) ; alquil (C1-C6) -carbonilo; alquil (C1-C6) carbonilalquiloxi (C1-C6) ; alquil (C1-C6) -carboniloxi; alquil (C1-C6) -tieno; alquil (C1-C6) -sulfonilo; sulfonilo heterocíclico, alquil (C1-C6) -sulfonilamino; alquenilo (C1-C6) ; arilo; carboxilalquilo (C1-C6) ; carbonilalquiloxi (C1-C6) ; halo; hidroxi; hidroxialquilo (C1-C6) ; fenilalquiloxi (C1-C6) ; ciano; cianoalquiloxi (C1-C6) ; trifluoroalquilo (C1-C6) ; trifluoroalquiloxi (C1-C6) ; amino; aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) ) -amino; mono- y di (alquil (C1-C6) -carbonil) amino; mono40 y di (alquiloxi (C1-C6) -carbonil) amino; mono- y di (alquil (C1-C6) -carbonil) aminoalquilo (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1C6) -sulfonil) aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) ) -aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) carbonil) aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono-y di (alquil (C1-C6) ) -aminocarbonilo; mono-y di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilalquilo (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) ) -aminocarbonilalquil (C1-C6) oxo; mono- y di (alquil (C1-C6) ) aminoalquil (C1-C6) -amino; nitro; trialquil (C1-C6) -sililo; heterocíclico; alquilo (C1-C6) heterocíclico; y alquiloxi (C1-C6)

heterocíclico;

y en el que el término "arilo" se refiere a radicales seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4tetrahidronaftilo, indilo e indenilo;

con la condición de que se excluyan los compuestos 2. Un compuesto, según la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma de N-óxido del mismo, en el que dicho compuesto se selecciona de 1-bencil-5- (4-fluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4-Difluorobencil) -5- (4-fluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Clorobencil) -5- (4-fluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3- (Trifluorometil) bencil) -5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4-Difluorobencil) -5- (tiofen-2-il) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-clorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3- (Trifluorometil) bencil) -5- (4-clorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4-Difluorobencil) -5- (4-clorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4-Diclorobencil) -5- (4-metoxifenil) pirimidin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Clorobencil) -5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Clorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4-Difluorobencil) -5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3-clorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-cianofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3-nitrofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (2-fluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3, 4-dimetoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (naftalen-2-il) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (2-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5-m-tolilpiridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3-cloro-4-isopropoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 4- (1-Bencil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) benzoato de etilo; 1-Bencil-5- (2-fluoro-5-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-tolil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4- (trifluorometoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-acetilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2-Fluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Fluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3, 4-Diclorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Metoxibencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (Benzo[d]tiazol-2-ilmetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-isobutoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (2-feniletinil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-hidroxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Metoxibencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 3- ( ( (5- (4-Metoxifenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) metil) benzonitrilo; 1- ( (3-Fluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4-Metoxifenil) -1 - (1-feniletil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4-Metoxifenil) -1- (piridin-3-ilmetil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-etilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4- (dimetilamino) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3, 4-dimetilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3, 4-diclorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-terc-butilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (indol-5-il) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-propoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4- (trimetilsilil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (3, 5-difluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (4-Fluorobencil) -2- (5- (4-metoxifenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) -N-metilacetamida; 1- ( ( (5-Fluorobenzo[d]oxazol-2-il) metil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-metoxifenil) -3-metilpiridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-metoxifenil) -4-metilpiridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (6-metoxipiridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5- (4-metoxifenil) -3-nitropiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3, 4-Difluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4- (Trifluorometil) bencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 4- ( ( (5- (4-Metoxifenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) metil) benzonitrilo; 5- (4-Metoxifenil) -1- (naftalen-2-ilmetil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Fluoro-4- (trifluorometil) bencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Cloro-4-fluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-3- (trifluorometil) bencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2-Fluoro-4- (trifluorometil) bencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2-Fluoro-4-clorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1-Bencil-5-fenetilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Fluorobencil) -3-cloro-5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4-Metoxifenil) -1- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (2, 5-difluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (3-fluoro-4-metilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (2-etoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (quinolin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-tolil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (2-fluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 3- (4- (1- (4-Clorobencil) -1, 6-dihidro-6-oxopiridin-3-il) fenil) propanoato de metilo; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-isobutilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-sec-butilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-vinilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (3-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-acetilfenil) piridin-2 (1H) -ona; Ã?cido 3- ( (4- (1- (4-clorobencil) -1, 6-dihidro-6-oxopiridin-3-il) fenil) propanoico; 3- (3- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) propanoato de metilo; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (etiltio) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (3-etoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (3- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) metanosulfonamida; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (6-metoxipiridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (metoximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- ( (3-metoximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (1-bencil-1H-pirazol-4-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (metiltio) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (1-metil-1H-indol-5-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3-Fluorobencil) -5-p-tolilpiridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4- ( (2H-Tetrazol-5-il) metil) fenil) -1- (4-clorobencil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (metilsulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (1H-indol-5-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-metoxifenil) -6-metilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( ( (6-Cloropiridin-3-il) metil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-3-fluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3, 4-Difluorobencil) -5- (4- (metoximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3, 4-Difluorobencil) -5- (4-acetilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3, 4-Difluorobencil) -5- (3-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4-Metoxifenil) -1- (3-fenilpropil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Fluorofenetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4-Metoxifenil) -1- (4-fenilbutil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-hidroxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-isopropoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) acetato de etilo; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-fluorobencil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-sec-butoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (3-Metoxibencil) -1- (4-clorobencil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -4-metil-5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-3-fluorobencil) -5- (benzo[d]tiazol-2-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (3, 4-Difluorobencil) -5- (tiofen-2-il) piridin-2 (1H) -ona; 4- ( (1- (3, 4-Difluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) benzonitrilo; N- (4- (1- (3, 4-Difluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) metanosulfonamida; 1- ( (3, 4-Difluorobencil) -5- (6-metoxipiridin-3-il) piridina-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (trifluorometil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4- (Trifluorometoxi) bencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4-Difluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 3-Difluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2, 4, 6-Trifluorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (2-Clorobencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; Clorhidrato de 5- ( (4-metoxifenil) -1- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) piridin-2 (1H) -ona; 4- ( (1- (4-Metoxibencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) benzonitrilo; 1- ( (4-Metoxibencil) -5- (4-acetilfenil) piridin-2 (1H) -ona; Clorhidrato de 5- ( (4-metoxifenil) -1- ( (6-metoxipiridin-3-il) metil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (3, 4-dimetoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4-hidroxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (morfolinosulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( ( (4-Fluorobenzo[d]tiazol-2-il) metil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2-metoxietoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5-bromopiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -3- (hidroximetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2-morfolinoetoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (Benzo[d]tiazol-2-ilmetil) -5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- ( (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) acetonitrilo; 5- ( (4- ( (2H-Tetrazol-5-il) metoxi) fenil) -1- (4-cloro-2-fluorobencil) piridin-2 (1H) -ona; Clorhidrato de 1- ( (4-cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (3-morfolinopropoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (3- (dimetilamino) propoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; Carbonato de 4- ( (1- (4-cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenilmetilo; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2-oxopropoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4-isobutoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4-metoxi-3-metilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) acetato de metilo; 5- ( (4- (1H-Tetrazol-5-il) fenil) -1- (4-cloro-2-fluorobencil) piridin-2 (1H) -ona; Clorhidrato de 1- ( (4-cloro-2-fluorobencil) -5- (4-aminofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (3-aminofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (hidroximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -3-fluoro-5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (Ciclohexilmetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- ( (2-metiltiazol-4-il) metoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- ( (1-metil-1H-imidazol-2-il) metoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2-aminoetoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- ( (5-metilisoxazol-3-il) metoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) bencilcarbamato de terc-butilo; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4-propoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -4-metoxi-5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (3- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (aminometil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (3-hidroxifenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) bencil) acetamida; N- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) bencil) metanosulfonamida; N- (3- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) bencil) acetamida; N- (3- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) bencil) metanosulfonamida; 1- ( (4-Cloro-3-fluorobencil) -5-bromo-4-metilpiridin-2 (1H) -ona; 5- ( (4-Metoxifenil) -1- ( (5- (trifluorometil) furano-2-il) metil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-3-fluorobencil) -5-bromo-4-metilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2- (2-oxopirrolidin-1-il) etoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- ( (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) -N-metilacetamida; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (3-aminopropoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (etoximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (2- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) etil) acetamida; N-Acetil-N- (2- (4-[1- (4-cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il]fenoxi) etil) acetamida; N- (2- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) etil) metanosulfonamida; N- (3- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) propil) metanosulfonamida; N-Acetil-N- (3- (4- (1- (4-cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) propil) acetamida; N- (3- (4- (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenoxi) propil) acetamida; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (6- (dimetilamino) piridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (3-amino-4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-morfolinofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (5-metiltiofen-2-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (6-morfolinopiridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (6-metoxipiridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (6-Metoxipiridin-3-il) -1- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) piridin-2 (1H) -ona; 1- (4-Clorobencil) -5- (4- (etoximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (benciloximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (hidroximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (dimetilamino) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) benzoato de metilo; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (3-hidroxipropil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 3- ( (1- (4-Cloro-2-fluorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) benzonitrilo; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (6-cloropiridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona; N- (5- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) -2-metoxifenil) metanosulfonamida; 1- ( (Ciclopropilmetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (Ciclopentilmetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetato de metilo; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (quinolin-7-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (furano-2-ilmetoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 5- ( (3- (2H-Tetrazol-5-il) fenil) -1- (4-cloro-2-fluorobencil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (isobutoximetil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- ( (2- (dimetilamino) etoxi) metil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- ( (2-morfolinoetoxi) metil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; Ã?cido 2- ( (4- (1- (4-clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) acético; 4- ( (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) -N, N-dimetilbenzamida; 2- ( (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -N, N-dimetilacetamida; N- (2- (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) benciloxi) etil) acetamida; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- ( (2-metoxietoxi) metil) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 2- ( (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -N-metilacetamida; 3- ( (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -N-metilpropanamida; 3- ( (4- (1- (4-Clorobencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -N, N-dimetilpropanamida; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (2-hidroxipropoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (2- (dimetilamino) etilamino) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (2-metoxietilamino) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4- (propilamino) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (piridin-3-ilmetoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -4- (2-hidroxietil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-fluorofenoxi) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (5-metilpiridin-2-il) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -5- (4- (piridin-2-ilmetoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -4- (metoximetil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -4- (2-metoxietil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -3-cloro-5-fenilpiridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Cloro-2-fluorobencil) -3-metoxi-5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; N- (3- (1- (4-Clorobencil) -5-cloro-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) acetamida; 5- ( (Fenoximetil) -1- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) piridin-2 (1H) -ona; mezcla de isómeros de 1- (4-cloro-2-fluorobencil) -5- (4- ( (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metoxi) fenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -3-cloro-5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (4-fluorofenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Etoxibencil) -5- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (2-fluoro-4-metoxifenil) piridin-2 (1H) -ona; 1- ( (4-Clorobencil) -5- (2-metoxipirimidin-5-il) piridin-2 (1H) -ona.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, que existe como isómeros ópticos, en el que dicho compuesto es tanto una mezcla racémica como el isómero individual.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que no incluye la condición de la misma y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según la fórmula general (Vb) ,

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma de N-óxido del mismo, en la que:

V1 es -alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más radicales -OCH3, -OCF3, -CF3, flúor o ciano; y

M1 y M2 son cada uno independientemente un radical opcionalmente sustituido seleccionado de arilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, tionaftilo, indolilo, pirimidinilo, quinolilo, ciclohexilo y ciclopentilo; y

R2 es hidrógeno;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -SH, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -alquilo (C1-C6) , -alquil (C1-C6) -halógeno, alquinilo (C2-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -alquil (C1-C6) -ciano, -O-alquilo (C1-C6) , -O-alquil (C1-C6) halógeno, -O-alquil (C1-C6) -ciano, -O-alquinilo (C3-C6) , -O-cicloalquilo (C3-C7) , -O-alquenilo (C2-C6) , -O-alquil (C2-C6) -OR18, -O-alquil (C1-C6) -heteroarilo, -O-alquil (C0-C6) -arilo, -alquil (C0-C6) -OR18, -cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C6) , -Ocicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C6) , -O-heteroarilo, -alquil (C1-C6) -heteroarilo, -alquil (C1-C6) -arilo, -alquil (C1-C6) -halo-OR18, -alquinil (C3-C6) -OR18, -alquenil (C3-C6) -OR18, -alquil (C0-C6) -SR18, -O-alquil (C2-C6) -SR18, -alquil (C1-C6) S (=O) R18, -O-alquil (C1-C6) -S (=O) R18, -alquil (C0-C6) -S (=O) 2R18, -O-alquil (C1-C6) -S (=O) 2R18, -alquil (C0-C6) -NR18R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C2-C6) -NR18R19, -alquil (C0-C6) -S (=O) 2NR18R19, -alquil (C0-C6) -NR18-S (=O) 2R19, -alquil (C0C3) -O-alquil (C1-C6) -S (=O) 2NR18R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C1-C6) -NR18-S (=O) 2R19, -alquil (C0-C6) -C (=O) -NR18R19, alquil (C0-C6) -NR18C (=O) -R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C1-C6) -C (=O) -NR18R19, -alquil (C0-C3) -O-alquil (C1-C6) NR18C (=O) -R19, -alquil (C0-C6) -OC (=O) -R18, -alquil (C0-C6) -C (=O) -OR18, -O-alquil (C1-C6) -OC (=O) -R18, -O-alquil (C1C6) -C (=O) -OR18, -alquil (C0-C6) -C (=O) -R18 y -O-alquil (C1-C6) -C (=O) -R18.

R18

y R19 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -alquil (C1-C6) -halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquil (C1-C6) -ciano, -alquinilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -alquil (C4-C10) -cicloalquilo, heteroarilo, -alquil (C1-C6) -heteroarilo, arilo, -alquil (C1-C6) -arilo, -alquinil (C2-C6) -cicloalquilo (C3-C7) , -alquinil (C2-C6) -heteroarilo, -alquinil (C2-C6) -arilo, -alquenil (C2-C6) cicloalquilo (C3-C7) , -alquenil (C2-C6) -heteroarilo y -alquenil (C2-C6) -arilo; y

R18

y R19 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en los que dicho anillo heterocíclico contiene uno o más átomos independientemente seleccionados de N, O y S;

en el que el término "opcionalmente sustituido" se refiere a radicales que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) ; hidroxialquiloxi (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) -alquiloxi (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) -carbonilo; alquiloxi (C1-C6) -carbonilalquilo (C1-C6) ; alquiloxi (C1-C6) -carboniloxi; alquiloxi (C1-C6) -carbonilalquiloxi (C1-C6) ; alquil (C1-C6) -carbonilo; alquil (C1-C6) carbonilalquiloxi (C1-C6) ; alquil (C1-C6) -carboniloxi; alquil (C1-C6) -tieno; alquil (C1-C6) -sulfonilo; sulfonilo heterocíclico, alquil (C1-C6) -sulfonilamino; alquenilo (C1-C6) ; arilo; carboxilalquilo (C1-C6) ; carbonilalquiloxi (C1-C6) ; halo; hidroxi; hidroxialquilo (C1-C6) ; fenilalquiloxi (C1-C6) ; ciano; cianoalquiloxi (C1-C6) ; trifluoroalquilo (C1-C6) ; trifluoroalquiloxi (C1-C6) ; amino; aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) ) -amino; mono- y di (alquil (C1-C6) -carbonil) amino; monoy di (alquiloxi (C1-C6) -carbonil) amino; mono- y di (alquil (C1-C6) -carbonil) aminoalquilo (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1C6) -sulfonil) aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) ) -aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) carbonil) aminoalquiloxi (C1-C6) ; mono-y di (alquil (C1-C6) ) -aminocarbonilo; mono-y di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilalquilo (C1-C6) ; mono- y di (alquil (C1-C6) ) -aminocarbonilalquil (C1-C6) oxo; mono- y di (alquil (C1-C6) ) aminoalquil (C1-C6) -amino; nitro; trialquil (C1-C6) -sililo; heterocíclico; alquilo (C1-C6) heterocíclico; y alquiloxi (C1-C6) heterocíclico;

y en el que el término "arilo" se refiere a radicales seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4tetrahidronaftilo, indilo e indenilo;

para su uso como un medicamento.

6. Un compuesto o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo según la reivindicación 2 para su uso como un medicamento.

7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 para su uso en el tratamiento o

prevención de una afección en un mamífero, que incluye un ser humano, el tratamiento o la prevención del cual está afectado o se facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.

8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 para su uso en el tratamiento, o prevención, mejora, control o reducción del riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a disfunción de glutamato en un mamífero, que incluye un ser humano, el tratamiento o la prevención del cual está afectado o se facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 7 u 8, en el que la afección o trastorno es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático y fobia social.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno del pensamiento, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.

12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide esquizotípico.

13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de consumo excesivo ocasional de alcohol, consumo excesivo habitual de alcohol, abstinencia alcohólica, delirio de abstinencia alcohólica, trastorno psicótico inducido por el alcohol, dependencia de anfetaminas, retirada de anfetaminas, dependencia de cocaína, retirada de cocaína, dependencia de nicotina, retirada de nicotina, dependencia de opioides y retirada de opioides.

14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.

15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.

16. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es migraña.

17. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin alteración de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia.

18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno de la infancia es trastorno por déficit de atención/hiperactividad.

19. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad del VIH, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.

20. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.

21. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20, en el que el modulador alostérico positivo de mGluR2 tiene una DE50 de aproximadamente 1 μm o menos.

22. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para su uso en el tratamiento o prevención de una afección como se cita en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 20, en un mamífero, que incluye un ser humano, el tratamiento o la prevención del cual está afectado o se facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2.