Compuestos terapéuticos.

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: **Fórmulas**

Compuestos terapéuticos.

Antecedentes de la invención La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es una enzima metabólica dependiente de flavina responsable de la desaminación oxidativa tanto de neurotransmisores aminérgicos endógenos como de aminas xenobióticas. Existen dos isoformas presentadas de la MAO, MAO-A y MAO-B, que surgen de dos genes independientes (Bach, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85, 4934-4938) . Ambas formas de la MAO están distribuidas en diversos tejidos en cantidades variables en todo el organismo; en el cerebro humano, la MAO-B está presente a un grado mayor que la MAO-A (Saura, y col., Neuroscience, 1996, 70, 755-774) .

La MAO-A tiene mayor selectividad por serotonina y adrenalina mientras que la MAO-B es selectiva para tiramina y fenetilamina aunque ambas isoformas metabolizarán la dopamina. Estudios han demostrado que el nivel de actividad MAO-B en el cerebro aumenta con la edad (Fowler, y col., J. Neural Transm., 1980, 49, 1-20) . El proceso de desaminación oxidativa, que produce tanto peróxido como aldehídos como subproductos, también se ha asociado con un aumento en el daño oxidativo en el cerebro, especialmente a neuronas dopaminérgicas, exacerbando potencialmente la degeneración neuronal asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. También existen informes de que el nivel de actividad MAO-B presente es mayor en pacientes con enfermedad de Alzheimer que puede estar ligado a la alteración cognitiva aumentada de pacientes de Alzheimer (Dostert, y col., Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 555-561; y Emilsson, y col., Neuroscience Letters, 2002, 326, 56-60) . Esta vinculación entre el estrés oxidativo y el progreso del daño neuronal sugiere que la inhibición de la MAO-B minimizará los efectos degenerativos de estas dos enfermedades, presumiblemente evitando el metabolismo de monoaminas en el cerebro. Además, el aumento relativo en los niveles de dopamina, debido a la inhibición de su metabolismo, puede tener efectos sobre la regulación corriente debajo de la función cognitiva asociada a la plasticidad, que puede ayudar a reparar, no simplemente impedir, el progreso de estas enfermedades.

El uso de inhibidores selectivos de la MAO-B para enfermedades neurológicas se conoce desde hace algún tiempo (Bentue-Ferrer, y col., CNS Drugs, 1996, 6, 217-236) . Los antiguos inhibidores de la MAO para el tratamiento de la depresión eran inhibidores irreversibles con selectividad mínima por la MAO-B frente a la MAO-A. Esto puede ser problemático debido a los potenciales efectos secundarios asociados tanto con la posterior incapacidad de la enzima inhibida de forma irreversible de metabolizar eficazmente las aminas ingeridas asociada con eventos cardiovasculares (el "efecto queso") como con el potencial de interacciones fármaco-fármaco con otros fármacos que se metabolizan por la MAO-B. Los fármacos más recientes, incluyendo selegilina y rasagilina, aunque aún son inhibidores irreversibles, tienen mayor selectividad por la MAO-B, y tienen mejores perfiles de efectos secundarios (Chen y Swope, J Clin Pharmacol. 2005 45, 878-94) . Actualmente existe la necesidad de compuestos que sean útiles para potenciar la función cognitiva y para tratar el deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, así como compuestos que puedan mejorar en líneas generales la cognición en sujetos normal, enfermos, y ancianos. Preferentemente, dichos agentes tendrán mayor potencia y/o menos efectos secundarios que las terapias actuales.

Sumario de la invención La invención proporciona compuestos inhibidores de la MAO-B de la reivindicación 1 que son útiles, por ejemplo, para potenciar la función cognitiva en animales (por ejemplo, seres humanos) . Por consiguiente, la invención proporciona los compuestos de la reivindicación 1 para su uso en terapia como se expone en las reivindicaciones 2, 3 y 4.

Realizaciones enumeradas Se desvelan las siguientes realizaciones enumeradas:

1. Un procedimiento para inhibir una o más enzimas MAO en un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz inhibidora de la MAO de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:

en la que:

R1 es alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más Rc; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C2-C6) o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C6) , (C1-C6) o Het-alquilo (C1-C6) ; B es arilo o heteroarilo; X es -C (=O) , -C (=S) , -C (R4) 2, -C (OH) - o -S (O) z; cada z es independientemente 0, 1 o 2; Y es R4, -N (R4) 2, -OR4, -SR4 o -C (R4) 3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -alquilo (C2-C6) , hidroxialquilo (C2-C6) , cianoalquilo (C1-C6) , alquiltio (C1-C6) alquilo (C2-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) , ariloxialquilo (C2-C6) , haloalquilo (C2-C6) , alcoxicarbonil (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , NRaRb, Het, o Het-alquilo (C1-C6) , sin sustituir o sustituido con uno o más Rd;

o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al que están unidos para formar arilo, Het o un sistema de anillos saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S (O) z y NRc, en el que cada sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más Rd; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S (O) 2, alcanoílo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxialquilo (C1-C6) , Het, alcoxicabonilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) , sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , amido, alquilamido (C1-C6) , arilamido, ácido carboxílico, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , carboxi, alcanoiloxi (C1-C6) , Het, arilo, Het-alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) , alquilarilo (C1-C6) , sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re o dos Rd se juntan con el átomo al que están unidos para formar una cetona o anillo espirocíclico carbocíclico o heterocíclico, o dos Rd se juntan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico, en el que cada anillo espirocíclico o bicíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , carboxi, alcanoiloxi (C1-C6) , NRfRg, RfRgNC (=O) -, fenilo o fenilalquilo (C1-C6) , sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en los que Rf y Rg junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidino, pirrolidino, morfolino o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rc se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, alquilo (C1-C6) , Het, arilo, alquil (C1-C6) -Het, alquilarilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -Het-alquilo (C1-C6) , alquilaril (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , carboxi y alcanoiloxi (C1-C6) ; R5 es H, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C6) ; y cada R6 es H, alquilo (C1-C6) , amino, amido, ceto o arilalquilo (C1-C6) ;

con la condición de que cuando X sea -C (=O) , Y no sea H.

2. El procedimiento de la realización 1, en el que B es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6-12 miembros.

3. El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores en el que B es heteroarilo con más de un heteroátomo.

4. El procedimiento de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que B es arilo.

5. Un procedimiento para mejorar la función cognitiva en un animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores.

6.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para terapia médica en animales incluyendo seres humanos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en animales

incluyendo seres humanos, en un procedimiento para mejorar la función cognitiva, para activar la vía CREB, para tratar la enfermedad de Alzheimer, para tratar la enfermedad de Parkinson o para tratar un trastorno psiquiátrico.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en animales incluyendo seres humanos, en un procedimiento para tratar un trastorno psiquiátrico, en donde el trastorno psiquiátrico es alteración de la memoria asociada con la edad (AAMI) , un trastorno afectivo, un trastorno psicótico,

un trastorno neurológico o un trastorno neurótico, preferentemente seleccionado entre trastorno de déficit de atención, esquizofrenia, demencia vascular, depresión, traumatismo craneal y traumatismo cerebral.