Uso de la leptina para el tratamiento de la lipoatrofia humana y método para determinar la predisposición a dicho tratamiento.

Una proteína leptina para su uso en un método para tratar la lipoatrofia o una anomalía metabólica asociada conla misma en un paciente humano con lipoatrofia,

donde el método consiste en la administración al paciente de unadosis de la proteína leptina efectiva para tratar la lipoatrofia o la anomalía metabólica asociada con la misma.

Uso de la leptina para el tratamiento de la lipoatrofia humana y método para determinar la predisposición a dicho tratamiento Campo de la invención La presente invención se refiere al campo del uso terapéutico de la leptina, análogos de la leptina y derivados de la leptina en un método de tratamiento de la lipoatrofia humana.

Antecedentes de la invención Se pueden hallar citas completas de las referencias al final de la descripción detallada.

Los síndromes de lipoatrofia (también conocida como lipodistrofia) son un grupo heterogéneo de síndromes que se caracteriza por una escasez de tejido adiposo o graso. Esta condición también puede tener asociadas anomalías metabólicas. Estas anomalías metabólicas incluyen la hipertrigliceridemia y la resistencia grave a la insulina habitualmente acompañada por diabetes mellitus (Reitmann et al., 2000) . En los seres humanos, la lipoatrofia puede ser heredada genéticamente o adquirida. Existe más de una forma genética de lipoatrofia. Por ejemplo, se ha demostrado que las mutaciones en el gen que codifica la lámina A/C (LMNA) están asociadas con la lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan (FPLD) (Cao et al., 2000) . Los individuos con FPLD de Dunnigan nacen con una distribución normal de la grasa, pero en la pubertad desarrollan una pérdida progresiva de grasa subcutánea en tronco y extremidades, con preservación del tejido adiposo visceral, de cabeza y cuello. Una localización cromosómica diferente (9q34) también ha sido asociada con un gen patológico para la lipodistrofia congénita generalizada (Garg et al., 1999) . La lipodistrofia congénita generalizada es un trastorno recesivo que se caracteriza por una ausencia prácticamente total de tejido adiposo desde el nacimiento, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y acantosis nigricans.

En los seres humanos, algunas formas de lipoatrofia son adquiridas. Por ejemplo, muchos pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y tratados con una terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) desarrollan una lipodistrofia parcial, caracterizada por la pérdida de grasa subcutánea del rostro, extremidades y tronco, con un aumento de la grasa visceral y una «joroba de búfalo» similar a la observada en el síndrome de Cushing. Estos pacientes pueden desarrollar también trastornos metabólicos, tales como resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. Las formas adquiridas de lipoatrofia también pueden estar relacionadas con la dermamiositis juvenil y otras enfermedades autoinmunes.

Las investigaciones en modelos animales han demostrado que estas anomalías metabólicas pueden estar asociadas con una pérdida de grasa (Gavrilova et al., 2000) . No obstante, la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia que caracterizan a la lipoatrofia han sido extremadamente refractarias al tratamiento, aún cuando se han probado diversos métodos (Garg, 2000) . Uno de estos métodos incluye el tratamiento con tiazolidinedionas, que son agonistas PPARy (receptor γ activado por proliferador de peroxisomas) . Aunque las tiazolidinedionas son atractivas porque promueven tanto la diferenciación de adipocitos como la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciben tiazolidinedionas son tratados habitualmente con terapia de combinación, incluyendo una alta dosis de insulina, agentes hipoglicémicos orales (por ejemplo, metformina y tiazolidinedionas) y fármacos hipolipemiantes (por ejemplo, fibratos y estatinas) .

A pesar de estas terapias, los pacientes con lipoatrofia generalizada continúan manifestando una hipertrigliceridemia severa (lo que provoca episodios recurrentes de pancreatitis aguda) , hiperglicemia severa (que implica el riesgo de nefropatía y retinopatía diabética) y esteatohepatitis no alcohólica (que puede provocar cirrosis) (Aroiglu et al., 2000) . De hecho, un miembro de las tiazolidinedionas, la troglitazona, fue retirada del mercado estadounidense debido a su hepatotoxicidad, rara pero grave, dejando dos tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) disponibles (Reitmann, et al.) . Por tanto, existe la necesidad de un tratamiento alternativo para la lipoatrofia.

Se han desarrollado y testado diversos modelos animales de lipoatrofia modificados genéticamente. No obstante, estos modelos proporcionan resultados contradictorios en cuanto a la sensibilidad de estos animales al tratamiento con la leptina. Por ejemplo, en un modelo de ratón transgénico, que expresa una versión nuclear truncada de SREBP-1c e imita las características de la lipodistrofia congénita generalizada con resistencia a la insulina y tejido adiposo notablemente reducido, la infusión sistémica continua de leptina superó la resistencia del ratón a la insulina (Shimomura et al., 1999) . Por otra parte, un ratón transgénico diferente, que expresa el gen A-ZIP/F-1 y que se caracteriza por la ausencia de tejido graso, resistencia severa a la insulina, diabetes y univeles de leptina en suero notablemente reducidos, no respondió a la leptina a dosis similares y unas dosis superiores resultaron mínimamente

efectivas (Gavrilova et al., 2000) . Cualquier eficacia con la leptina también disminuía con la edad del animal (Id.) , Asimismo, a pesar de que la resistencia a la insulina fue superada con la leptina en el ratón transgénico SREBP-1c, no se observó una regresión de la lipoatrofia (Shimomura et al.) .

El uso actual de la leptina en la terapia de seres humanos se ha centrado principalmente en reducir la obesidad y su disfunción metabólica asociada (Heymsfield et al., 1999) . Los pacientes con ausencia de leptina debido a mutaciones en el gen de la leptina padecen obesidad mórbida desde la infancia y presentan diversas anomalías hormonales, incluyendo resistencia a la insulina e hipogonadismo hipogonadotrópico (Montague et al., 1997) . La sustitución fisiológica, con leptina recombinante durante un año, en uno de estos pacientes provocó una significativa reducción de peso y una mejora de las anomalías hormonales (Farooqi et al., 1999; Solicitud PCT nº WO 00/20872) . Estos estudios previos no han abordado el uso de la leptina en el contexto de la lipoatrofia humana.

Resumen de la invención De acuerdo con las reivindicaciones, la presente invención prevé el uso de la leptina en un método de tratamiento para seres humanos con lipoatrofia y sus anomalías metabólicas asociadas. La divulgación proporciona un método para determinar una predisposición al tratamiento con leptina. En una realización, la leptina humana se emplea en una terapia de sustitución hormonal en pacientes lipoatróficos que presentan una concentración de leptina en suero reducida. De acuerdo con la divulgación, se emplea leptina humana recombinante, o análogos o derivados de la leptina. Las proteínas leptinas se pueden administrar por vía subcutánea o sistémica, o a través de cualquier otra vía, incluyendo métodos de terapia genética.

Al evaluar la predisposición del paciente lipoatrófico al tratamiento con leptina, se puede determinar la concentración en suero de leptina. Preferiblemente los pacientes con una concentración de leptina en suero inferior a 4 ng/ml, más preferiblemente inferior a 2 ng/ml y aún más preferiblemente inferior a 0, 5 ng/ml se someten a un tratamiento con leptina. De acuerdo con la divulgación, el tratamiento con leptina se administra a pacientes de sexo femenino con una concentración de leptina en suero inferior a 4 ng/ml y a pacientes de sexo masculino con una concentración de leptina en suero inferior a 3 ng/ml. Más preferiblemente la leptina se administra a pacientes de sexo masculino con una concentración de leptina en suero inferior a 2 ng/ml.

Breve descripción de las ilustraciones La Figura 1A muestra la evolución clínica de un paciente NIH-1 con cuatro meses de terapia con leptina. Los datos históricos previos a la terapia con leptina (comenzada el Día 0) se presentan para demostrar la severidad de los resultados metabólicos. Se muestran importantes hitos de la terapia y de la mejora de los parámetros metabólicos. La Figura 1B ilustra imágenes de resonancia magnética axial ponderada en T1 de un paciente NIH-1 a nivel de L4 en la línea basal y a los cuatro meses de terapia con leptina. Cabe señalar la reducción del tamaño del hígado y los consiguientes cambios de posición de los riñones y las estructuras de la línea media.

La Figura 2 muestra que la leptina reduce la HbA1c en los pacientes diabéticos (n=8) . Los datos se presentan como variaciones medias y las barras de error indican un intervalo de confianza del 95%. También se presenta el valor en la línea basal y a los cuatro meses ± SEM (error estándar de la media) . *p<0, 001.

La Figura 3 muestra que la leptina mejora la curva... [Seguir leyendo]

1. Una proteína leptina para su uso en un método para tratar la lipoatrofia o una anomalía metabólica asociada con la misma en un paciente humano con lipoatrofia, donde el método consiste en la administración al paciente de una dosis de la proteína leptina efectiva para tratar la lipoatrofia o la anomalía metabólica asociada con la misma.

2. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde dicha proteína leptina se administra junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o donde dicha proteína leptina se administra en un diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde dicho paciente tiene un nivel de leptina de 4 ng/ml o inferior antes de la administración de la proteína leptina y preferiblemente donde el paciente tiene un nivel de leptina de 2 ng/ml o inferior antes de la administración de la proteína leptina.

4. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde el paciente tiene una forma adquirida de lipoatrofia; preferiblemente donde el paciente es VIH positivo; más preferiblemente, donde la forma adquirida de lipoatrofia está relacionada con el tratamiento del paciente VIH positivo con terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) .

5. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde el paciente tiene una forma congénita de lipoatrofia; preferiblemente, donde la forma congénita de lipoatrofia es la lipoatrofia congénita generalizada.

6. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde la anomalía metabólica se selecciona del grupo compuesto por hiperglicemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, hígado graso, esteatohepatitis, hepatomegalia, diabetes y resistencia a la insulina; o donde la anomalía metabólica comprende diabetes; o donde la anomalía metabólica comprende resistencia a la insulina; o donde la anomalía metabólica comprende hipertrigliceridemia; o donde las anomalías metabólicas comprenden hígado graso; o donde las anomalías metabólicas comprenden esteatohepatitis.

7. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde la lipoatrofia comprende hepatomegalia; o donde la lipoatrofia comprende una anomalía en la distribución del tejido graso; o donde la lipoatrofia comprende esteatohepatitis; o donde la lipoatrofia comprende hígado graso.

8. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde dicha proteína leptina se administra por vía subcutánea.

9. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 8, donde dicha proteína leptina se selecciona del grupo compuesto por metionil-leptina recombinante humana, SEC. ID. Nº 1, y SEC. ID. Nº 2; preferiblemente, donde dicha proteína leptina se administra junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable; o donde dicha leptina se administra en un diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, donde dicha proteína leptina es metionil-leptina recombinante humana; o donde dicha leptina recombinante humana es la SEC. ID. Nº 1; o donde dicha leptina recombinante humana es la SEC. ID. Nº 2.

11. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, en combinación con:

a. un inhibidor de proteasa; o

b. al menos un compuesto seleccionado del grupo compuesto por tiazolidinedionas, fibratos, estatinas y metformina, para formar un régimen farmacéutico para su uso en un método para tratar la lipoatrofia o una anomalía metabólica asociada con la misma en un paciente humano con lipoatrofia, donde el método consiste en la administración al paciente de una cantidad del régimen farmacéutico que es efectiva para tratar la lipoatrofia o la anomalía metabólica asociada con la misma.

12.La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 1, para emplearla en un método de tratamiento de un ser humano que presenta al menos una anomalía metabólica asociada con la lipoatrofia, que comprende la administración de la proteína leptina a una dosis efectiva para tratar la anomalía metabólica asociada con la lipoatrofia.

13. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 12, donde esta anomalía metabólica se selecciona del grupo compuesto por hiperglicemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, hígado graso, esteatohepatitis y resistencia a la insulina; o donde esta anomalía metabólica comprende diabetes; o donde esta anomalía metabólica comprende resistencia a la insulina; o donde esta anomalía metabólica comprende hipertrigliceridemia; o donde esta anomalía metabólica comprende hígado graso; o donde esta anomalía metabólica comprende esteatohepatitis.

14. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 12, donde dicha proteína leptina se administra por

vía subcutánea.

5 15. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 12, donde dicha proteína leptina se selecciona del grupo compuesto por metionil-leptina recombinante humana, SEC. ID. Nº 1, y SEC. ID. Nº 2; preferiblemente, donde

dicha proteína leptina se administra junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable; o donde dicha leptina se

administra en un diluyente farmacéuticamente aceptable.

10 16. La proteína leptina para su uso conforme a la reivindicación 12, donde dicha proteína leptina es metionil-leptina recombinante humana; o donde dicha leptina recombinante humana es la SEC. ID. Nº 1; o donde dicha leptina

recombinante humana es la SEC. ID. Nº 2.

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FIG.1A

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