Tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa progresiva con ibudilast.

Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para aliviar los efectos negativos de una enfermedad neurodegenerativa progresiva en un paciente humano,

donde el paciente padece esclerosis múltiple progresiva primaria o progresiva secundaria.

Tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa progresiva con ibudilast

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere en general a métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas progresivas. En particular, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas progresivas y de sus síntomas asociados mediante la administración de ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1, 5-a]piridina) .

Antecedentes de la invención [0002] La pequeña molécula ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1, 5-a]piridina) es un inhibidor selectivo de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDEs) 3A, 4, 10A1 y 11A1 (Gibson et al., Eur J Pharmacol 538: 39-42, 2006) . Ibudilast también actúa como un antagonista de leucotrieno D4, un antiinflamatorio, un antagonista de PAF y un agente vasodilatador (Thompson Current Drug Reports) . Ibudilast está pensado para desempeñar una función neuroprotectora en el sistema nervioso central de mamíferos, supuestamente vía supresión de la activación de las células glíales (Mizuno et al., Neuropharmacology 46: 404-411, 2004) .

Ibudilast se ha usado mucho en Japón para aliviar síntomas asociados al derrame cerebral isquémico o al asma bronquial. En recientes ensayos clínicos, se ha investigado su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) , una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (News.Medical.Net; Pharmaceutical News, 2 Aug. 2005) . Como se divulga en esta publicación, se esperaba que este ensayo clínico tratara la "EM recurrenteremitente", sin embargo, no se menciona la esclerosis múltiple progresiva. En la patente estadounidense 6.395.747, ibudilast se describe como un tratamiento para la esclerosis múltiple, que generalmente se entiende que se refiere a la esclerosis múltiple recurrente y remitente, no a la esclerosis múltiple progresiva. La solicitud de patente de EEUU nº: 20060160843 divulga ibudilast para el tratamiento del dolor intermitente y a corto plazo, no obstante, este no es el dolor relacionado con una enfermedad neurodegenerativa progresiva.

Aunque hasta la fecha se ha informado del uso de ibudilast para varias casos diferentes, para el saber de los solicitantes, su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas ha permanecido inexplorado en gran medida hasta el momento.

Resumen de la invención [0005] La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que las enfermedades neurodegenerativas progresivas se pueden tratar o prevenir con éxito mediante la administración de ibudilast. Utilizando modelos de enfermedades neurodegenerativas progresivas estándar, los inventores han descubierto que la administración sistémica de ibudilast es eficaz para prevenir y/o atenuar, si no eliminar, las enfermedades neurodegenerativas progresivas crónicas, tales como las asociados a varios síndromes.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona ibudilast para los usos definidos en las reivindicaciones.

Los sujetos humanos adecuados para ser seleccionados para el tratamiento incluyen los que sufren esclerosis múltiple progresiva primaria o progresiva secundaria.

En una o más formas de realización alternativas, ibudilast se administra en una cantidad de dosificación diaria que varía de aproximadamente 30 mg a 240 mg diarios, o de aproximadamente 30 mg a 180 mg diarios, 60 mg a 120 mg diarios o 20 a 80 mg diarios.

La cantidad de dosificación terapéutica se puede alcanzar mediante la administración una vez al día (es decir, en una dosis individual) , dos veces al día (es decir, en dos dosis separadas) , tres veces al día o se puede administrar como dosis múltiples durante un periodo de tiempo de diferentes días, semanas o incluso meses. Tal administración se lleva a cabo normalmente durante un periodo de tiempo efectivo para dar como resultado una desaceleración (una inhibición) o disminución (una reducción) , e idealmente eliminación o incluso reversión, de una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Ejemplares de periodos de tratamiento incluyen al menos aproximadamente 1 mes, de 1 a 3 meses, hasta aproximadamente 6 meses, hasta aproximadamente 12 meses o incluso más, tal como 24 meses o más. En una forma de realización particular, el tratamiento dura de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 52 semanas.

En una forma de realización preferida, la administración es durante un periodo de tiempo eficaz para dar como resultado la eliminación de la enfermedad neurodegenerativa progresiva. Tal periodo de tiempo puede ser de un mínimo de un año, durante al menos 20 meses o durante al menos dos años.

En otra forma de realización, ibudilast, cuando se administra individualmente o como parte de una terapia combinada, se administra sistémicamente o centralmente (p. ej., por administración intratecal, es decir, en el líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal) . Tal administración de ibudilast proporciona un mecanismo nuevo para atenuar enfermedades neurodegenerativas progresivas, potencialmente mediante la supresión de la activación glíal.

Según otra forma de realización, ibudilast se administra sistémicamente, por ejemplo vía parenteral, enteral, oral, intravenosa, intranasal, sublingual u otras vías sistémicas, a un ser humano, objeto del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición o combinación eficaz para tratar enfermedades neurodegenerativas progresivas. La composición comprende una combinación de: (i) ibudilast y (ii) al menos un agente adicional eficaz para tratar enfermedades neurodegenerativas progresivas, donde cada uno de los componentes bien está contenido en una composición única bien en una forma de dosificación (tal como en una mezcla) , o está presente como una entidad separada o diferenciada (p. ej., en un kit) .

Una composición de la invención puede incluir opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención abarca un kit que comprende una combinación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas o un síndrome relacionado, que comprende (i) ibudilast y (ii) al menos un agente adicional eficaz para tratar enfermedades neurodegenerativas progresivas, para su uso separado, secuencial o simultáneo.

Cada una de las características de la invención descritas en este caso se aplica a todas y cada una de las formas de realización tal y como se describen en este caso, a menos que se indique lo contrario.

Los objetos, las ventajas y las características nuevas adicionales de la invención se expondrán en la descripción que sigue, y en parte, se harán aparentes para los expertos en la técnica a partir de la lectura de lo siguiente, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el cambio de porcentaje en el volumen cerebral de los pacientes que están en ensayo clínico de fase II. Los pacientes a los que se les administró 60 mg diarios de ibudilast tenían un promedio de 0, 79% de pérdida de volumen cerebral, mientras que los pacientes a los que se les administró un placebo tenían una pérdida de volumen cerebral de 1, 2% durante un periodo de tratamiento de 1 año. Este es un resultado estadísticamente significativo, con un valor p de 0, 0352.

La figura 2 muestra una reducción importante en la pérdida de volumen cerebral (p=0, 04) , medida por escáner de imagen por resonancia magnética (MRI) craneal, observada después de 12 meses en pacientes con EM tratados con 60 mg diarios de MN-166 en comparación con el placebo. Se observó un efecto similar en los pacientes recurrentes-remitentes.

La figura 3 muestra los resultados de un ensayo clínico en el que los pacientes que recibieron placebo durante los primeros 12 meses del ensayo se eligieron de forma aleatoria para recibir 30 o 60 mg de MN-166 al día (mantenido el doble ciego) durante los segundos 12 meses del ensayo; los pacientes que recibieron 30 o 60 mg de MN-166 al día durante los primeros 12 meses se mantuvieron con la dosis asignada durante los segundos 12 meses del ensayo. Los resultados del ensayo mostraron que la importante reducción de la pérdida de volumen cerebral (p=0, 04) , medida por escáner de formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) craneal, observada después de 12 meses en pacientes tratados con 60 mg diarios de MN-166 con respecto al placebo (Figura 2) se volvió a demostrar en el año 2 y fue significativamente menor (p=0, 030) en los pacientes que recibieron 60 mg al día de MN-166 durante 24 meses en comparación... [Seguir leyendo]

1. Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para aliviar los efectos negativos de una enfermedad neurodegenerativa progresiva en un paciente humano, donde el paciente padece esclerosis múltiple progresiva primaria o progresiva secundaria.

2. Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad neurodegenerativa del paciente ha progresado más allá de la esclerosis múltiple recurrenteremitente.

3. Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde el método comprende la administración de ibudilast o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes o una vez al mes.

4. Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el método comprende la administración por vía oral de ibudilast o de una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el método comprende la administración de ibudilast o de la sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad de 30 mg a 240 mg diarios.

6. Ibudilast o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el método comprende la administración de ibudilast o de una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable durante 1-2 años.