Trans-9,10-dehidroepotilona C y trans-9,10-dehidroepotilona D, sus análogos y procedimientos de fabricación de las mismas.

Un compuesto de fórmula (I) siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R es H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientementede halo, hidroxilo, amino y azido;

R1 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en el que el alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4están sustituidos o no sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo,amino y azido; y

Ar es tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo o benzotriazolilo, y está no sustituido o estámonosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados indpendientemente de hidroxilo, halo, ciano, oxo, -N-alquiloC1-4, ≥N-alcoxi C1-4, amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, alquilo C1-C4,cicloalquilo o haloalquilo; con la condición de que cuando R es metilo o trifluorometilo y Ar esentonces R1 no es H.

Trans-9, 10-dehidroepotilona C y trans-9, 10-dehidroepotilona D, sus análogos y procedimientos de fabricación de las mismas Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Antecedentes de la invención La clase de policétidos conocidos como epotilonas ha surgido como fuente de compuestos potencialmente terapéuticos que tienen modos de acción similares al paclitaxel (Bollag y col., Cancer Res. 55:2325-2333 (1995) ; Service, Science 274 (5295) :2009 (1996) ; Cowden y Paterson, Nature 387 (6630) :238-9 (1997) ) . El interés en las epotilonas y análogos 10 de las epotilonas ha crecido con las observaciones de que ciertas epotilonas son activas contra tumores que han desarrollado resistencia a paclitaxel, así como menor potencial para producir efectos indeseados (Muhlradt y Sasse Cancer Res. 57 (16) : 3344-6 (1997) ) . Entre las epotilonas y análogos de epotilonas en las que se está investigando su eficacia terapéutica se encuentran la epotilona B 1 y los análogos semisintéticos de la epotilona B, BMS-247550 2, también conocida como "azaepotilona B” (Colevas y col., Oncology (Huntingt) . 15 (9) :1168-9, 1172-5 (2001) ; Lee y col.,

Clin Cancer Res. 7 (5) :1429-37 (2001) ; McDaid y col., Clin Cancer Res. 8 (7) :2035-43 (2002) ; Yamaguchi y col., Cancer Res. 62 (2) :466-71 (2002) ) , y BMS-310705 3.

La desoxiepotilona B 4, también conocida como “epotilona D”, es otro derivado de epotilona que tiene prometedoras propiedades antitumorales frente a paclitaxel en el que se está investigando su eficacia terapéutica. Este compuesto también ha demostrado menor toxicidad que las epotilonas que tienen 12, 13-epóxidos, tales como epotilona B o BMS247550, probablemente debido a la falta del resto epóxido altamente reactivo.

La producción de análogos de la 9-oxo-epotilona, incluidos la 9-oxo-epotilona D y sus análogos, usando vías químicas y biotecnológicas, se ha divulgado recientemente en la publicación de solicitud PCT internacional Nº WO 01/83800, publicada el 8 de noviembre de 2001.

Recientemente se ha comunicado la síntesis y la evaluación preliminar de la trans-9, 10-dehidroepotilona D (5) y la 26trifluoro-trans-9, 10-dehidroepotilona D (6) (Rivkin y col., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125: 2899-2901. Se ha descubierto que un informe anterior de la preparación de 5 es erróneo (White y col., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123:5407-13; White y col., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125: 3190) . Aunque estos compuestos muestran una prometedora actividad, su preparación mediante síntesis química total es larga y cara y se necesitan mejores procedimientos para su preparación.

Aunque se han descrito en la técnica varios análogos de epotilona que tienen actividad anti-tumoral, existe un interés continuo en análogos nuevos que tengan actividades estabilizantes de microtúbulos que exhiban menos efectos secundarios que el paclitaxel o las epotilonas A y B.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos nuevos que tienen actividades estabilizantes de microtúbulos y útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular de la fórmula (I) siguiente:

en la que R es H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino y azido;

R1 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en el que el alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4

están sustituidos o no sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo,

amino y azido; y Ar es tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo o benzotriazolilo, y está no sustituido 25 o está monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados indpendientemente de hidroxilo, halo, ciano,

oxo, =N-alquilo C1-4, =N-alcoxi C1-4, amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, alquilo C1

C4, cicloalquilo o haloalquilo; con la condición de que cuando R es metilo o trifluorometilo y Ar es entonces R1 no es H. En algunas realizaciones de la invención, Ar es

en la que X es S y R2 es H o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad de un compuesto de la invención eficaz para inhibir la hiperproliferación celular y/o interrumpir la actividad de la tubulina en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y

compuestos de la invención para su uso en procedimientos para inhibir la hiperproliferación celular y/o interrumpir la actividad de la tubulina en un sujeto humano o animal, que comprende administrar al sujeto humano o animal una cantidad inhibidora de la hiperproliferación celular o interruptora de la actividad de la tubulina de un compuesto o composición de la invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes En la actualidad, sorprendentemente, se ha descubierto que la actividad de la tubulina se puede interrumpir in vitro o in vivo mediante ciertos derivados a base de trans-9, 10-dehidroepotilona C y trans-9, 10-dehidro-epotilona D. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona nuevos compuestos y composiciones que son útiles en procedimientos de inhibición de la hiperproliferación celular y/o de estabilización de los microtúbulos in vitro y de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas in vivo.

Un aspecto, la presente invención proporciona compuestos nuevos de la siguiente fórmula (I) :

en la que R es H, alquilo inferior C1-C4 o alquilo inferior C1-C4 sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido;

en la que R es H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente 25 de halo, hidroxilo, amino y azido;

R1 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en el que el alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 están sustituidos o no sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino y azido; y Ar es tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo o benzotriazolilo, y está no sustituido o está monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados indpendientemente de hidroxilo, halo, ciano,

oxo, =N-alquilo C1-4, =N-alcoxi C1-4, amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo o haloalquilo; con la condición de que cuando R es metilo o trifluorometilo y Ar es entonces R1 no es H.

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones de la invención Ar es que forma compuestos de la estructura (II) siguiente:

en la que X es S y R2 es H o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, siempre que cuando R sea metilo o trifluorometilo, X sea S y R2 sea metilo, R1 no sea H. En ciertas realizaciones, R2 es metilo sustituido. En realizaciones concretas, R2 es hidroximetilo, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, azidometilo o fluorometilo.

En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que Ar es 2-piridilo sustituido o 10 no sustituido.

En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (l) en la que R es metilo o trifluorometilo.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R1 is H o alquilo C1-C4 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo y azido.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R es CH3 y R1 es H y Ar es (continuación)

o R1 es H, R es CF3 y Ar es En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen las estructuras:

En otra realización de la invención, se proprociona trans-9, 10-dehidroepotilona C (el compuesto de la estructura (II) en la que X es S, R es H y R1 es H) tal como se muestra en la estructura (III) :

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmulas (I) , (II) o (III) eficaces en la inhibición de la hiperproliferación celular y/o la interrupción de la actividad de la tubulina en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otras realizaciones más, la invención proporciona compuestos de la invención para su uso en procedimientos para inhibir la hiperproliferación celular y/o interrumpir la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R es H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente 5 de halo, hidroxilo, amino y azido;

R1 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en el que el alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 están sustituidos o no sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino y azido; y

Ar es tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo o benzotriazolilo, y está no sustituido o está

monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados indpendientemente de hidroxilo, halo, ciano, oxo, =Nalquilo C1-4, =N-alcoxi C1-4, amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo o haloalquilo; con la condición de que cuando R es metilo o trifluorometilo y Ar es entonces R1 no es H.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es en la que X es S y R2 es H o alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es metilo o trifluorometilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-C4 sustituido con uno o más grupos 20 seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es opcionalmente 2-piridilo sustituido.

6. Un compuesto de la reivindicación, en el que R1 es H, R es CH3 y Ar es:

o R1 es H, R es CH3 y Ar es

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

8. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 eficaz para reducir la hiperproliferación celular en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición de la reivindicación 8, que comprende uno o más agentes activos además del compuesto de las reivindicaciones 1 a 7.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como producto farmacéutico.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

12. Un compuestos para el uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad hiperproliferativa es seleccionada de cáncer, psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, aterosclerosis y reestenosis.

13. Un compuestos para el uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad hiperproliferativa es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de pulmón de células no pequeñas.