MODULADORES DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES AP-1 Y/O LA ACTIVIDAD DE NF-KB Y SUS USOS.

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IA) o (IIA):

o un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: Q es NH o S; Y es un anillo fenilo o piridilo, cada grupo de los cuales está sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre R 6 ; R 6 es H, aminoalquilo o alcoxi; Z es H, alquilo C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo o alcoxi, en los que cada anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre R 3 ; R es alquilo C1-4; R 3 es independientemente cada vez que está presente (i) H o halo; o (ii) alquilo, alquenilo, OR 5 , arilo y heteroarilo, cada grupo de los cuales se sustituye por uno a dos grupos seleccionados entre R 4 ; R 4 es H, fenilo, S(O)2R 5 NHC(O)R 5 , N(R 5 )2; R 5 es independientemente cada vez que está presente H o alquilo C1-4; y R b es ciano o nitro en la fórmula (IA) y es nitro en la fórmula (IIA); en el que, en las definiciones anteriores, a menos que se indique lo contrario "alquilo" o "alq" indica un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena normal, incluyendo opcionalmente un oxígeno o un nitrógeno en la cadena normal; "cicloalquilo" indica un grupo de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos y que pueden fusionarse a 1 o 2 anillos aromáticos; "alquenilo" indica una cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono en la cadena normal, lo que incluye 1 a 6 enlaces dobles en la cadena normal y puede incluir opcionalmente un oxígeno o un nitrógeno en la cadena normal; "arilo" indica un grupo aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo; y "heteroarilo" indica un anillo aromático de 5, 6 o 7 átomos que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno azufre, y dichos anillos se fusionan con un anillo cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, incluyendo posibles óxidos de N y que pueden estar unidos a través de un átomo de carbono a un heteroátomo, cuando es posible, opcionalmente a través de un enlazador (CH2)2 donde q es 0, 1, 2 o 3

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una clase de nuevos compuestos no esteroideos que son moduladores especialmente eficaces del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o de la actividad de NF-κB, por lo que son útiles en el tratamiento de enfermedades como la obesidad, la diabetes, enfermedades inflamatorias o asociadas al sistema inmunitario y a un procedimiento que utilice dichos compuestos para tratar estas enfermedades y otras relacionadas.

Antecedentes de la invención

Los factores de transcripción NF-κB y AP-1 están implicados en la regulación de la expresión de varios genes que median en las respuestas inflamatorias e inmunológicas. NF-κB regula la transcripción de genes como TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (como E-selectina) y quimioquinas (como Rantes), entre otros. AP-1 regula la producción de las citoquinas TNF-α, IL-1, IL-2, así como las metaloproteasas de la matriz. Las farmacoterapias dirigidas al TNF-α, un gen cuya expresión está regulada tanto por NF-κB como por AP-1, han mostrados ser muy eficaces en varias enfermedades inflamatorias humanas, como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. En consecuencia, NF-κB y AP-1 tienen funciones clave en el inicio y perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S., y Manning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999); y Pcltz, G., Curr. Opin, in Biotech. 8, 467 (1997).

Existen muchas moléculas de señalización (quinasas y fosfatasas) por delante de AP-1 y NF-κB en la cascada de señalización que son posibles objetivos de fármacos terapéuticos. La quinasa JNK tiene una función esencial en la regulación de la fosforilación y posterior activación de c-jun, una de las subunidades que constituyen el complejo AP1 (fos/c-jun). Se ha demostrado que los compuestos que inhiben JNK son eficaces en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Véase Manning AM y Davis RJ, Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003). Una quinasa crítica para la activación de NF-κB es la quinasa IκB (IKK). Esta quinasa tiene un papel fundamental en la fosforilación de IκB. Una vez que IκB se ha fosforilado, se degrada, lo que conduce a la liberación de NF-κB, que se puede translocar al núcleo y activar la transcripción de los genes descritos anteriormente. Un inhibidor de IKK, BMS345541, ha mostrado ser eficaz en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Véase Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003).

Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NF-κB y AP-1, se ha observado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NF-κB y AP-1 a través de interacciones físicas directas. El receptor de glucocorticoides (RG) es un miembro de la familia de factores de transcripción de receptores de hormonas nucleares y miembro de la familia de factores de transcripción de hormonas esteroideas. El marcaje por afinidad de la proteína receptor de glucocorticoides permitió la producción de anticuerpos frente al receptor que facilitó la clonación de los receptores de glucocorticoides. Para los resultados en humanos, véase Weinberger, y col., Science 228, 640-742, (1985); Weinberger, y col., Nature, 318, 670-672 (1986) y para los resultados en ratas, véase Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781, (1985).

Los glucocorticoides que interaccionan con GR se han usado durante más de 50 años para tratar enfermedades inflamatorias. Ha quedado bien demostrado que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria a través de la inhibición por el GR de los factores de transcripción NF-κB y AP-1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha demostrado que el mecanismo principal de inhibición de estos factores de transcripción por el GR es a través de una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo del factor de transcripción e inhibe la capacidad de NF-κB y AP1 para estimular la transcripción. Véase Jonat, C., y col., Cell, 62, 1189 (1990); Yang-Yen, H.F., y col,. Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. y col., Science 249, 1266 (1990) y Caldenhoven, E. y col., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995). También se han propuesto otros mecanismos, como el secuestro de coactivadores por RG. Véase Kamer Y, y col., Cell, 85, 403 (1996) y Chakravarti, D. y col., Nature, 383, 99 (1996).

Además de causar transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con el GR puede causar que este último induzca la transcripción de determinados genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización de GR y la unión a un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE).

Estudios recientes utilizando un ratón transgénico con dimerización defectuosa de GR que no puede unirse al ADN han demostrado que las actividades de transactivación (unión a ADN) de GR se podían separar del efecto transrrepresor (no unión a ADN) de GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios del tratamiento con glucocorticoides son debidos a la capacidad de GR para inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere la unión a ADN, da lugar a la supresión de la inflamación. Véase Tuckermann, J. y col., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001).

La solicitud PCT WO 2004/009017 publicada el 29 de enero de 2004, asignado a Solicitante e incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad, describe compuestos biciclooctanos sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades como la obesidad, la diabetes y enfermedades inflamatorias o asociadas con el sistema inmunitario.

Los derivados del biciclooctano útiles para el tratamiento de enfermedades como la obesidad, la diabetes y 5 enfermedades inflamatorias o asociadas con el sistema inmunitario también se describen en los documentos WO 2005/072729, WO 2005/072732, WO 2005/073221 y WO 2005/070207.

Los compuestos que modulan la actividad de AP-1 y NF-κB serían útiles como compuestos que podrían utilizarse para el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunitarios, como osteoartrosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra huésped.

Además, con respecto a la ruta del receptor de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios, aunque su uso sistémico es limitado debido a los efectos secundarios. Los compuestos que retienen la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides al tiempo que minimizan los efectos secundarios como la diabetes, osteoporosis y glaucoma, serían muy beneficiosos para un gran número de pacientes con enfermedades inflamatorias.

Adicionalmente, con respecto al GR, la técnica necesita de compuestos que antagonizan con la transactivación. Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con el aumento de los niveles de glucosa, como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma.

Adicionalmente, con respecto al GR, en la técnica se necesita compuestos que causen transactivación. Estos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con una deficiencia de glucocorticoides. Entre estas enfermedades se incluye la enfermedad de Addison.

Asimismo, existe la necesidad de nuevos compuestos con actividad mejorada en comparación con moduladores conocidos de la actividad de GR, AP-1 y/o NF-κB. También es deseable y preferible encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más categorías, que pueden ser, pero sin limitaciones, las 25 siguientes: (a) propiedades farmacéuticas; (b) requisitos de dosificación; (c) factores que reducen las características de la relación máximo-mínimo de la concentración en sangre; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e) factores que disminuyen la desventaja para las interacciones clínicas fármaco-fármaco; (f) factores que reducen la posibilidad de efectos adversos; (g) factores que mejoran los costes o viabilidad de fabricación y (h) factores que conducen a las características físicas deseables, como por ejemplo, un equilibrio deseable de propiedades hidrófilas y lipófilas.

Descripción de la invención La presente invención se refiere... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IA) o (IIA):

**(Ver fórmula)**

5 o un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: Q es NH o S; Y es un anillo fenilo o piridilo, cada grupo de los cuales está sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre R6; R6 es H, aminoalquilo o alcoxi; 10 Z es H, alquilo C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo o alcoxi, en los que cada anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre R3; R es alquilo C1-4; R3 es independientemente cada vez que está presente

(i) H o halo;o (ii) alquilo, alquenilo, OR5, arilo y heteroarilo, cada grupo de los cuales se sustituye por uno a dos grupos seleccionados entre R4; R4 es H, fenilo, S(O)2R5 NHC(O)R5, N(R5)2;

R5 es independientemente cada vez que está presente H o alquilo C1-4; y

Rb es ciano o nitro en la fórmula (IA) y es nitro en la fórmula (IIA); en el que, en las definiciones anteriores, a menos que se indique lo contrario

“alquilo” o “alq” indica un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena normal, incluyendo opcionalmente un oxígeno o un nitrógeno en la cadena normal;

“cicloalquilo” indica un grupo de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos y que pueden fusionarse a 1 o 2 anillos aromáticos; “alquenilo” indica una cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono en la cadena normal, lo que incluye 1 a 6 enlaces dobles en la cadena normal y puede incluir opcionalmente un oxígeno o un nitrógeno en la cadena normal;

“arilo” indica un grupo aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo; y “heteroarilo” indica un anillo aromático de 5, 6 o 7 átomos que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno azufre, y dichos anillos se fusionan con un anillo cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, incluyendo posibles óxidos de N y que pueden estar unidos a través de un átomo de carbono a un heteroátomo, cuando es posible, opcionalmente a través de un enlazador (CH2)2 donde q es 0, 1, 2 o 3.

2. Un compuesto de fórmula (IA) según la reivindicación 1, o un estereoisómero del mismo, un tautómero del 35 mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de fórmula (IIA) según la reivindicación 1, o un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

4. Un compuesto de fórmula (IIA) según la reivindicación 1, o un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es metilo y Q es S:

5. Un compuesto de fórmula (IIA) según la reivindicación 1, o un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es metilo y Q es NH:

10 6. Un compuesto que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(ii) un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (i). 7. Un compuesto que tiene la estructura

(i)

(ii) un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (i).

**(Ver fórmula)**

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia.

9. Un compuesto según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio

o autoinmune que se asocia con el producto de expresión de un gen cuya transcripción se estimula o reprime por los receptores de glucocorticoides, o en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la transcripción inducida por AP-1 y/o NF-κB, o el tratamiento de una enfermedad o trastornos asociados con la expresión génica dependiente de AP-1 y/o NF-κB, donde la enfermedad o trastorno se asocia con la expresión de un gen bajo en control regulador de AP-1 y/o NF-κB y en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre rechazo de trasplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, cornea, intestino delgado, aloinjerto de piel, heteroinjerto de piel, xenoinjerto de válvulas cardíacas, enfermedad del suero y enfermedad de huésped contra injerto, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveítis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o de Sjorgen, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune, glomerulonefritis, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia aureata, alopecia autoinmune, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre y alveolitis; hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, urticaria, alergias cutáneas, alergias respiratorias, fiebre del heno, rinitis alérgica y enteropatia sensible al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de estrés respiratorio agudo, síndrome de Sezary, restenosis, estenosis y aterosclerosis, hiperplasia adrenal genital, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con el cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis aguda no específica, artritis gotosa aguda, osteoartritis postraumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis herpetiforme bullosa, eritema multiforme agudo, dermatitis exfoliativa, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zóster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia de tuberculosis pulmonar fulminante y diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática de adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmune), leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda en jóvenes, colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjorgen, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, miastenia gravis, sepsis o enfermedad pulmonar crónica obstructiva.

10. El compuesto como se define en la reivindicación 9 en la que el enfermedad o el trastorno se selecciona entre rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, asma, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o enfermedad pulmonar crónica. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.