Un compuesto de fórmula general (I): En donde Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo o heteroarilo;

en donde el grupo heterociclilo o heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido; B es -O-, -S-, o -NH-; R1 es hidrógeno; R2 es S(O)2R4 o C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 es halógeno, ciano, (CO)OR6, o C(O)NR7R8; R4 es arilo no sustituido o sustituido; R5 es hidrógeno, (C1-C6)alquilo, o arilo no sustituido o sustituido; R6 es hidrógeno o (C1-C4)alquilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o (C1-C6)alquilo; n es un entero de 1-3; y un esteroisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptables del mismo

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en el tratamiento de desordenes metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina o hiperglucemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El peso excesivo, y en casos extremos la obesidad, es un problema médico generalizado. Esto puede ser debido en parte a estilos de vida sedentarios y a una dieta pobre (alta en grasas y carbohidratos), así como a una predisposición genética en muchos casos. La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para la hipertensión, la diabetes de Tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.

La diabetes se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia en estado de ayuno o tras la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La hiperglucemia persistente o incontrolada está asociada con una morbilidad y mortalidad aumentada y prematura. A menudo la homeostasis de glucosa anormal está asociada tanto directa como indirectamente con alteraciones del metabolismo lípido, lipoproteínico y apolipoproteínico y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 tienen un riesgo especialmente aumentado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo, enfermedades coronarias, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de glucosa, metabolismo lípido e hipertensión son sumamente importantes en la gestión clínica y tratamiento de la diabetes mellitus. Hay dos formas de diabetes generalmente reconocidas. En la diabetes Tipo 1, diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes Tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM), los pacientes a menudo tienen niveles de insulina en plasma que son los mismos o incluso elevados comparados con sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulante de la insulina en la glucosa y el metabolismo lípido en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los músculos, el hígado y tejidos adiposos, y los niveles de insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para superar la resistencia a la insulina pronunciada. Tanto la obesidad como la diabetes Tipo 2 están caracterizadas por resistencia a la insulina de tejido periférico.

El predominio de resistencia a la insulina en sujetos intolerantes a la glucosa ha sido reconocido. Reaven y otros (American Journal of Medicine, 60, 80, 1976) usaron una infusión continua de glucosa e insulina (técnica de clamp de insulina/glucosa) y pruebas de tolerancia a la glucosa oral para demostrar que la resistencia a la insulina existía en un grupo diverso de sujetos no obesos, no cesóticos. Estos sujetos variaron del límite de tolerancia a la glucosa a una evidente hiperglucemia en ayunas. Los grupos diabéticos en estos estudios incluyeron tanto sujetos dependientes de la insulina (Tipo 1) como no dependientes de la insulina (Tipo 2).

Coincidente con la resistencia a la insulina sostenida está la más fácilmente determinada hiperinsulinemia, que puede ser medida por determinación precisa de la concentración de insulina circulando en plasma en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como resultado de resistencia a la insulina, como es en el caso de sujetos obesos y/o con diabetes (Tipo 2) y/o sujetos intolerantes a la glucosa, o en sujetos Tipo 1, como consecuencia de una sobredosis de insulina inyectada comparada con la administración fisiológica de la hormona por el páncreas endocrino.

Los factores de riesgo independientes como la obesidad y la hipertensión para enfermedades ateroscleróticas también están asociados con la resistencia a la insulina. Utilizando una combinación de clamps de insulina/glucosa, infusiones de glucosa trazadoras y calorimetría indirecta, se ha demostrado que la resistencia a la insulina de la hipertensión esencial está localizada en los tejidos periféricos (principalmente músculo) y se correlaciona directamente con la severidad de la hipertensión (Diabetes Care, 14, 173, 1991). En la hipertensión de los obesos, la resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia, que es incorporada como un mecanismo para limitar más aumento de peso por termogénesis, pero la insulina también aumenta la reabsorción de sodio renal y estimula el sistema nervioso simpático en riñones, corazón, y vasculatura, creando hipertensión.

Ahora se aprecia que la resistencia a la insulina es habitualmente el resultado de un defecto en el sistema de señalización receptor de insulina, en un lugar de unión de la insulina al receptor. La evidencia científica acumulada demostrando la resistencia a la insulina en los principales tejidos que responden a la insulina (músculo, hígado, adiposo), sugiere fuertemente que en una primera etapa de esta cascada reside un defecto en la transducción de la señal de insulina, específicamente en la actividad quinasa receptora de insulina, que parece estar disminuida (Diabetologia, 34 (12), 848-861, 1991).

En el pasado reciente se han desarrollado una nueva clase de fármacos, que actúan reduciendo la resistencia a la insulina periférica. Estos fármacos son ligandos para los receptores nucleares, isoforma gamma receptor activado de proliferación de los peroxisomas (PPAR gamma), expresados principalmente en el tejido adiposo. Estos fármacos actúan como sensibilizadores de la insulina reduciendo el azúcar en sangre y la hiperinsulinemia. Los efectos secundarios más comunes de estos activadores PPAR gama son el aumento de peso, edemas, aumento del riesgo de derrame cerebral y ataque al corazón.

La obesidad es un desorden caracterizado por la acumulación de exceso de grasa en el cuerpo. El aumento de la incidencia de la obesidad lleva a complicaciones como la hipertensión, diabetes Tipo 2, aterosclerosis, dislipidemia, osteoartritis y determinadas formas de cáncer.

La obesidad es comúnmente identificada por un aumento del peso corporal e índice de masa corporal (IMC). La gente con exceso de peso corporal se caracteriza por la resistencia a la insulina del tejido periférico. El término “resistencia a la insulina” se refiere a una respuesta biológica disminuida a la insulina. En individuos obesos, la resistencia a la insulina es a menudo compensada por una secreción aumentada de la insulina del páncreas. Los sujetos obesos muestran hiperinsulinemia, como prueba indirecta de resistencia a la insulina periférica. Sin embargo, el cuerpo puede aumentar la secreción de insulina sólo hasta un determinado nivel. Por lo tanto si la resistencia a la insulina continúa empeorando en una persona obesa, eventualmente el cuerpo ya no será capaz de compensar más la secreción de insulina por estimulación. En este momento, los niveles de insulina en plasma tienden a caer lo que a su vez lleva a un aumento en los niveles de glucosa por lo tanto causando diabetes Tipo 2. Naturalmente, esta disminución gradual en la secreción e insulina causada por la resistencia a la insulina, iniciada por un exceso de acumulación de grasas, es indeseable para un individuo.

Por lo tanto, los fármacos que previenen el exceso de acumulación de grasas y la obesidad son deseables. Por lo tanto los métodos y procedimiento para identificar compuestos que detienen el desarrollo de resistencia a la insulina son útiles en el tratamiento de individuos obesos. Estos individuos en virtud de tener control farmacológico en la resistencia a la insulina se beneficiarán de los mencionados tratamientos al tener menos incidencias de enfermedades del corazón como elevada presión sanguínea, perfiles de lípidos anómalos y aterosclerosis.

La US 6583157 revela compuestos de quiloniol y benzotiaolilo como moduladores PPAR. LA US 6403607 revela derivados de la sulfonamida que muestra efectos en el tratamiento de úlcera péptica y un fármaco que comprende el derivado como un ingrediente activo.

La US 6262112 y la US 6573278 revelan sulfonamidas arilo y análogos y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Hay una necesidad para medicamentos mejorados y alternativos para el tratamiento de desordenes metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina o hiperglucemia.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

En donde

Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo o heteroarilo; en donde el grupo heterociclilo o heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido; B es –O-, -S-, o –NH-; R1 es hidrógeno; R2 es S(O)2R4 o C(O)(CH2)n-C(O)OR5;

R3 es halógeno, ciano, (CO)OR6, o C(O)NR7R8; R4 es arilo no sustituido o sustituido; R5 es hidrógeno, (C1-C6)alquilo, o arilo no sustituido o sustituido; R6 es hidrógeno o (C1-C4)alquilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o (C1-C6)alquilo; n es un entero de 1-3; y un esteroisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde

(a) Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo; en donde el grupo heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(b) Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo; en donde el grupo heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido; B es oxígeno;

R2 es S(O)2R4; R3 es halógeno; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(c) Ar es un grupo sustituido con pierazinil con la parte fenil acoplada a B; en donde el grupo piperazinil puede ser no sutituido o sutituido;

B es oxígeno; R2 es S(O)2R4; R3 es clorina;

R4 es 4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-flúor-4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4diclorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, o 4-cianofenilo; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(d) Ar es 4-(piperazinil-1-ilo) fenilo con la parte fenilo acoplada a B; B es oxígeno; R2 es S(O)2R4;

R3 es clorina; R4 es 2,4-diclorofenilo; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(e) Ar es 4-(4-acetil-piperazinil-1-ilo) fenilo con la parte fenilo acoplada a B; B es oxígeno; R2 es S(O)2R4;

R3 es clorina;

R4 es 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, o 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(f) Ar es 3-(-4-metilo-piperazinil-sililo) fenilo con la parte fenilo acoplada a B; B es oxígeno; R2 es S(O)2R4;

R3 es clorina;

R4 es 4-metoxifenilo o 2,4-difluorofenilo; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde

(a) Ar es un grupo fenilo sustituido con heteroarilo; en donde el grupo heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido; y

un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(b) Ar es un grupo fenilo sustituido con heteroarilo; en donde el grupo heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido;

B es oxígeno; R2 es S(O)2R4;

R3 es clorina; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(c) Ar es 6-(2-benzo[d]tiazol-2-ilo)fenilo con la parte fenilo acoplada a B; B es oxígeno; R2 es S(O)2R4;

R3 es clorina;

R4 es 4-metilfenilo,, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, o 4-cianofenilo; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(d) Ar es 6-(2-benzo[d]tiazol-2-ilo)fenilo con la parte fenilo acoplada a B; B es oxígeno; R2 es S(O)2R4;

R3 es clorina; R4 es 4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, o 2-cloro-4-trifluorometilfenilo; y un esteroisómero, sal

o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde

(a) Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo con la parte fenilo acoplada a B; en donde el grupo heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido; B es oxígeno

R2 es C(O)(CH2)n-C(O)OR5; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(b) Ar es 4-(4-acetil-piperazinil-1-ilo) fenilo con la parte fenilo acoplada a B; B es oxígeno R2 es C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 es clorina; R5 es hidrógeno; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en donde le compuesto es: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2,4-diclorobencenosulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-4-metoxibencenosulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-3,4-dimetoxi-benceno sulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2,5-dimetoxi-benceno sulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2-cloro-4-(trifluorometil) bencenosulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-3,4-diclorobencenosulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-4-(trifluorometoxi) benceno sulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-4-metilbencenosulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2,4-difluorobencenosulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-4-fluorobencenosulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ilo)fenoxi)piridin-3-1)bencenosulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ilo)fenoxi)piridin-3-ilo)-2,4-difluorobenceno sulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ilo)fenoxi)piridin-3-ilo)-4-metoxibencenosulfonamida, ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-iloamino)-4-oxobutanoico, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2,4-diclorobencenosulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-4-metoxibencenosulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-3,4-dicloro-benceno sulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2-cloro-4-(trifluorometil) bencenosulfonamida; y

un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-ilo)-2,4-diclorobencenosulfonamida,

2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazinil-1-ilo)fenoxi)piridin-3-ilo)bencenosulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazinil-1-ilo)fenoxi)-5-cloropiridin-3-iloamino)-4-oxobutanoico ; y un esteroisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

5 en donde

Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo o heteroarilo; en donde el grupo heterciclilo o heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos; B es –O-, -S-, o –NH-; R3 es halógeno, ciano, (CO)OR6, o C(O)NR7R8; R6 es hidrógeno o (C1-C4)alquilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R1 es H, R2 es SO2R4, y R4 es arilo no sustituido o sustituido, que comprende

a) reaccionar un compuesto de fórmula general (II):

**(Ver fórmula)**

en donde Hal es fluorina, clorina, bromina o iodina y R3 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III): Ar-BH en donde Ar y B son como se ha definido anteriormente, en presencia de una base como el carbonato de cesio, para obtener un compuesto de fórmula general (IV);

**(Ver fórmula)**

Formula (IV)

en donde Ar, B y R3 son como se ha definido anteriormente;

(b) someter el compuesto nitro de fórmula (IV) anterior a reducción para obtener un compuesto amino correspondiente de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en donde Ar, B y R3 son como se ha definido anteriormente;

c) reaccionar el compuesto amino de fórmula general (V) con Hal-SO2R4 en donde Hal es fluorina, clorina, bromina, o iodina y R4 es como se ha definido anteriormente en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula (I); y,

d) opcionalmente, convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en donde 10

Ar es un grupo fenilo sustituido con heterociclilo o heteroarilo; en donde el grupo heterociclilo o heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido; B es –O-, -S-, o –NH-; R3 es halógeno, ciano, (CO)OR6, o C(O)NR7R8; R6 es hidrógeno o (C1-C4)alquilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R1 es H, R2 es C(O)(CH2)n-C(O)OR5, n es un entero de 1-3, y R5 es hidrógeno, (C1-C6)alquilo, o arilo no sustituido o

sustituido, que comprende a) reaccionar un compuesto de fórmula general (II): 20

**(Ver fórmula)**

en donde Hal es fluorina, clorina, bromina o iodina y R3 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III): Ar-BH en donde Ar y B son como se ha definido anteriormente, en presencia de una base como el carbonato de cesio, para obtener un compuesto de fórmula general (IV);

**(Ver fórmula)**

en donde AR, B y R3 son como se ha definido anteriormente;

b) someter el compuesto nitro de fórmula (IV) anterior a reducción para obtener un compuesto amino correspondiente de fórmula general (V);

**(Ver fórmula)**

10 En donde Ar, B y R3 son como se ha definido anteriormente;

c) reflujar el compuesto amino de fórmula general (V) anterior con un anhídrido [(CH2)n(CO)2º] para obtener un ácido de fórmula (I) en donde R2 es -C(O)(CH2)n-C(O)OH y n es un entero de 1-3; d) opcionalmente, convertir el ácido de fórmula (I) a un éster de fórmula (I) en donde R2 es -C(O)(CH2)n

C(O)OR5; n es un entero de 1-3, y R5 es (C1-C4)alquilo o arilo; y, 15 e) opcionalmente, convertir el ácido resultante o éster en una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica, comprendiendo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, o un esteroisómero, sal

farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica, comprendiendo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, o un esteroisómero, sal

5 farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, o un esteroisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden metabólico relacionado con la resistencia a la insulina o hiperglucemia en un mamífero.

12. El uso de acuerdo a la reivindicación 11, en donde el desorden metabólico relacionado con la resistencia a la insulina o hiperglucemia comprende: diabetes tipo 2, obesidad, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperinsulinemia, ateroesclerósis, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, envejecimiento, enfermedad de hígado graso no alcohólica, infecciones, cáncer o derrame cerebral.

13. El uso de acuerdo a la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde el desorden metabólico relacionado con la resistencia a la insulina o hiperglucemia es diabetes tipo 2.

14. El uso de acuerdo a la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde el desorden metabólico relacionado con la resistencia a la insulina o hiperglucemia es la obesidad.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, o un

20 esteroisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina o hiperglucemia en un mamífero, dicho medicamento está fabricado para la administración ya sea secuencialmente o simultáneamente, con al menos otro compuesto farmacéuticamente activo.