Derivados de benzo(D)-isoxazol-3-il-piperazina de utilidad como moduladores de receptores de dopamina D3.

Un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

X, es, de una forma independiente la una con respecto a la otra,

flúor ó cloro;

n, es 1 ó 2;

Z, es -NH- u -O-;

R, es alquilo C1-6, en donde, alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido por -CONH2, cicloalquilomonocíclico de 3 a 6 miembros, ó heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

Hidroxialquilo C1-6;

Alcoxi C1-6;

Cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 a 6 miembros; ó

Heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

en donde, el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros y el heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros, seencuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente enhalo, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y alcoxi C1-6;

así como las sales de éste, farmacéuticamente aceptables.

Derivados de benzo (D) -isoxazol-3-il-piperazina de utilidad como moduladores de receptores de dopamina D3. La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula (I)

-

en donde,

X, es, de una forma independiente la una con respecto a la otra, flúor ó cloro; n, es 1 ó 2; Z, es –NH- u –O-; R, es alquilo C1-6, en donde, alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido por –CONH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros, ó heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros; Hidroxialquilo C1-6; Alcoxi C1-6; Cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 a 6 miembros; ó Heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

en donde, el cicloalquilo monocíclico de (con) 3 a 6 miembros y el heteroclicloalquilo monocíclico de (con) 4 a 6 miembros, se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halo, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y alcoxi C1-6;

así como a las sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula (I) , tienen afinidad para los receptores D3 de la dopamina y, así, de este modo, éstos son de utilidad en el tratamiento de condiciones, en donde, la modulación, especialmente, el antagonismo / inhibición de los receptores D3, es beneficiosa para, por ejemplo, tratar la dependencia a las drogas o como agentes antipsicóticos.

Antecedentes y trasfondo de la invención

La dopamina, es un neurotransmisor mayor de catecolamina, el cual se encuentra involucrado en la regulación de una variedad de funciones, las cuales incluyen a la emoción, la cognición, las funciones motores, y el refuerzo positivo, (Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, Tercera Edición, Sunderland, Massachusetts) .

Las actividades biológicas de la dopamina, se encuentran mediatizadas a través de los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y en el ser humano, se han identificado cinco diferentes receptores de dopamina D1-D5, en donde, los receptores semejantes a D2 (D2, D3 y D4) , se acoplan a la proteína G, GaI (Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors: from structure to function, -Receptores de dopamina: Desde la estructura a la función -, Physiol. Rev. 78, 189-225) . El receptor de dopamina D3, se expresa, de la forma más alta, en el núcleo accumbens (Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison con D2 receptor expressing neurons, - Distribución de las neuronas que expresan el receptor de dopamina D3, en el prosencéfalo humano: Comparación con las neuronas que expresan el receptor de la dopamina D2 -, Neuropsychopharmacology 20, 60-80) , y se propone que modular la trayectoria mesolímbica de proyecciones neuronales desde el área tegmental, el hipocampus y la amígdala del núcleo accumbens, que se proyecta hacia los córtices cingulados así como a varios núcleos talámicos. Se cree que, el circuito límbico, es importante, para el comportamiento emocional y, así, de este modo, se propone el hecho de que, los antagonistas de los receptores D3, modulan los síntomas psicóticos, tales como las alucinaciones, las delusiones, y trastorno del pensamiento (Joyce, J. N. y Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents, -Antagonistas del receptor de dopamina D3, como agentes terapéuticos -, Drug Discover y Today, 1 Jul, Volumen 10, Nº. 13, 917-25) , mientras que, estos antagonistas, escatiman el sistema extrapiramidal estriado de la D2 (asociado con la inducción de EPS) . Adicionalmente, además, se ha reportado el hecho de que, los pacientes esquizofrénicos ingenuos a las drogas, muestran unos niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients con schizophrenia. A postmortem study, - Receptores de dopamina D3 mesolímbica y el uso de antipsicóticos, en pacientes con esquizofrenia. Un estudio postmortem. - Arch. Gen. Psychiatr y 54, 225-232) , y liberación de la dopamina (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago, - Interpretación de imágenes de la desregularización de la dopamina en la esquizofrenia: implicación para el tratamiento. Presentado en el Seminario sobre Esquizofrenia: Patología, Bases y Acción Mecánica Antipsicótica, Chicago) , indicando el hecho de que, la homeostasis perturbada de la dopamina, juega un rol interpretativo importante en la en la etiología de los síntomas de la esquizofrenia. Los ligandos del receptor de dopamina D3, se describen en J.Med.Chem. 2002, 45, 5727-5735.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, son de utilidad para el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de las drogas, incluyendo al consumo de drogas, reincidencia en el comportamiento de búsqueda de drogas, después de la abstinencia, y en eliminación de los síntomas procedentes de las drogas de abuso, tales como el alcohol, la cocaína, los opiatos, la nicotina, las benzodiazepinas, y la inhibición de la tolerancia inducida por opioides, así como para el tratamiento del ansia de drogas. Es también de utilidad, como un agente antipsicótico, como por ejemplo, para el tratamiento de la esquizofrenia, los trastornos esquizofrénicos, los enfermedades esquizofreniformes, las depresión psicótica (término éste, el cual incluye la depresión bipolar, la depresión unipolar, los episodios depresivos mayores, individuales o recurrentes, con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de inicio postpartum, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos resultantes de una condición médica general, incluyendo, pero de no de una forma limitativa en cuanto a éstos, al infarto de miocardio, la diabetes, el malparto o aborto) , los trastornos de la ansiedad, (los cuales incluyen a la ansiedad generalizada, y a los trastornos de la social) la manía, la manía aguda, los trastornos paranoides y los trastornos delusionales. Los compuestos, son también de utilidad para el tratamiento de una familia de trastornos relacionados, a los cuales se les hace referencia como trastornos somatoformes, así como para el tratamiento de la eyaculación prematura.

Los compuestos, son adicionalmente de utilidad para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , adición (cese de fumar, cocaína y otros) y trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) .

Los compuestos de la fórmula (I) , pueden formar sales de adición de ácidos, con ácidos, tales como los ácidos convencionales farfarmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, el acido bromhídrico, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos, salicilatos, sulfatos, piruvatos, citratos, lactatos, mandelatos, tartratos, y metanosulfonatos. Se prefieren las sales de hidrocloruros (clorhidratos) . Asimismo, los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula (I) , y sus sales, forman también parte de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) , pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y éstos puede existir en forma de enantiómeros óptimamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diasteroisómeros óptimamente puros, mezclas de diasteroisómeros, racematos diasteroisoméricos, o mezclas de racematos diasteroisoméricos. Las formas óptimamente activas, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . La presente invención, abarca a todas estas formas.

Se apreciará el hecho de que, los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención, pueden derivatizarse en grupos funcionales, para proporcionar derivados, los cuales son capaces de convertirse, de nuevo, en su compuesto progenitor, de origen, in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, los cuales son capaces de producir los compuestos progenitores de origen de la fórmula general (I) , in vivo, se encuentran también dentro del ámbito de la presente invención.

Tal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

X, es, de una forma independiente la una con respecto a la otra, flúor ó cloro; n, es 1 ó 2; Z, es –NH- u –O-; R, es alquilo C1-6, en donde, alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido por –CONH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros, ó heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros; Hidroxialquilo C1-6; Alcoxi C1-6; Cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 a 6 miembros; ó Heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros;

en donde, el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros y el heteroclicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros, se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halo, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y alcoxi C1-6;

así como las sales de éste, farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, en donde, Z, es –NH-.

3. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, en donde, Z, es –O-.

4. Un compuesto de la fórmula (I) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3, en donde, R, es metilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, metoxi-etilo, metoxi-ciclohexil-metilo, etilo, ciclopropil-metilo, tetrahidropiranilo ó CONH2-metilo.

5. Un compuesto de la fórmula (I’) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4:

en donde, R, X, Z y n, se definen de la misma forma que se han definido en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de las fórmulas (Ia) ó (Ia’) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4:

en donde, Z y R, se definen de la misma forma que se han definido en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de la fórmula (Ia’) , según la reivindicación 6, seleccionado de entre el grupo consistente en: N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida; N- (trans-4-{2- [4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil}-ciclohexil) -2-metoxi-acetamida; N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -2- (trans-4-metoxi-ciclohexil)

acetamida; N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -propionamida; 2-Ciclopropil-N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; (Trans-4-{2-[4- (5, 7-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-piran-4

carboxílico N- (trans-4-{2-[4- (5, 7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -malonamida. 8. Un compuesto de las fórmulas (Ib) ó (Ib’) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4:

en donde, Z y R, se definen de la misma forma que se han definido en la reivindicación 1. 9. Un compuesto de la fórmula (Ib’) , según la reivindicación 8, seleccionado de entre el grupo consistente en: N- (trans-4-{2-[4- (4, 5-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida y N- (trans-4-{2-[4- (4, 5-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida. 10. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I)

en donde, Z, es NH y, R, X, y n, tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, anteriormente, arriba, que comprende una de las siguientes etapas: a) aminación reductora del aldehído de la fórmula (I-1) con 3-piperazin-1-il-1, 2-benzisoxazol de la fórmula (1-2) , en

presencia de un agente reductor, y

retirar el grupo protector Boc, bajo unas condiciones ácidas, para proporcionar el intermediario de la fórmula (1-3)

b) acoplamiento del intermediario de amina de la fórmula (I-3) , con un ácido carboxílico R-COOH, ó cloruro de ácido R-COCI, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) .

11. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9, para su uso como substancia terapéuticamente activa.

12. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9, para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor D3.

13. Un medicamento, el cual contiene uno o más compuestos, según se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento y / o la prevención de los trastornos cognitivos, la adición a las drogas, la depresión, la ansiedad, la dependencia a las drogas, las demencias, el fallo de la memoria, los trastornos psicóticos, comprendiendo a la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, la manía, la depresión psicótica, las psicosis, comprendiendo a la paranoia y las delusiones, el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención, la adicción y el trastorno obsesivo-convulsivo.

14. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos, la adición a las drogas, la depresión, la ansiedad, la dependencia a las drogas, las demencias, el fallo de la memoria, los trastornos psicóticos, comprendiendo a la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, la manía, la depresión psicótica, las psicosis, comprendiendo a la paranoia y las delusiones, el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención, la adicción y el trastorno obsesivo-convulsivo.

15. El uso de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y / o la prevención de los trastornos cognitivos, la adición a las drogas, la depresión, la ansiedad, la dependencia a las drogas, las demencias, el fallo de la memoria, los trastornos psicóticos, comprendiendo a la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, la manía, la depresión psicótica, las psicosis, comprendiendo a la paranoia y las delusiones, el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención, la adicción y el trastorno obsesivo-convulsivo.