Derivados de aminopirazol, su procedimiento para la preparación, y composición para utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades isquémicas que contiene dichos derivados.

Derivados de aminopirazol de fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

en la que

R1 es -CO2R3, -CH2OR3, -CONR3R4 o **Fórmula** , en los que R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, o un C1-C6 alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica;

R2 es -(CH2)mAr, en la que m es un entero comprendido entre 1 y 3, Ar es fenilo, o bien C1-C3 alquilo o fenilo sustituido por halógeno;

B es H, fenilo, o C1-C3 alquilo o fenilo sustituido por halógeno;

n es un entero de 0 a 2;

Y es S, O, C, SO, SO2 o NR3R4 en la que R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, o C1-C6 alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica;

Z es H, halógeno, OCH3, NO2, NH2, o C1-C3 alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica; y

A es CH o N.

Derivados de aminopirazol, su procedimiento para la preparación, y composición para utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades isquémicas que contiene dichos derivados

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de aminopirazol, a un procedimiento para su preparación, y a una composición para utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades isquémicas que contiene los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La isquemia significa una reducción en el flujo sanguíneo hacia los órganos, tejidos o una zona de los mismos, provocada por la contracción u oclusión de vasos sanguíneos. Una vez tiene lugar la isquemia, incluso con reperfusión, es seguida de diferentes secuelas que se desarrollan debido a daños producidos en las células nerviosas. Dicha isquemia tiene lugar frecuentemente en enfermedades de las arterias coronarias, enfermedades cardiovasculares, angina de pecho, dolor de cabeza u otros síntomas relativos a los vasos sanguíneos, y conduce a daños irreversibles, es decir, la necrosis de células o tejidos, como etapa final.

Dado que las enfermedades Isquémicas tales como el infarto de miocardio, la arritmia o la insuficiencia cardiaca, provocadas por daños celulares y disfunciones durante la reperfusión de la isquemia, tienen una elevada tasa de morbilidad, una elevada tasa de mortalidad y una tasa reducida tasa de curación completa, se han realizado en este sector en los últimos cincuenta años Investigaciones básicas y estudios clínicos de manera intensa [Wang, Q. D. y otros, Cardiovasc. Res. 55:25-37, 22], Especialmente, dado que los daños producidos por reperfusión de isquemia están involucrados en diferentes mecanismos fisiológicos, incluyendo el cambio de metabolismo, respuesta inmune y homeostasis de iones, generación de radicales libres de oxígeno y similares, se han llevado a cabo activamente estudios en diferentes campos relativos a moduladores inmunes, supresores de la muerte celular, moduladores de canal iónico, etc. [Hearse, D. J. y otros, Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998]. Basándose en dichas investigaciones mecanísmicas, se han desarrollado una serie de operaciones terapéuticas y quirúrgicas enfocadas a nuevos lugares de acción hasta el momento, pero la técnica para la protección de cardiomiocitos contra daños producidos por reperfusión de isquemia no ha sido comercializada hasta el momento. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente para prevenir y tratar enfermedades cardíacas isquémicas o un agente protector cardiaco, que pueda retrasar el avance de los daños isquémicos de los cardiomiocitos y reducir los daños inducidos por reperfusión.

Además, ha resultado evidente que, si la isquemia desaparece por la recuperación del flujo sanguíneo, se acelera la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS), lo que provoca una notable disminución de glutatión y conduce a enfermedades más graves. Se observan enfermedades similares cuando el flujo sanguíneo se interrumpe o se recupera durante cirugía de trasplantes de diferentes tipos de órganos, tales como corazón, hígado, pulmón, páncreas, o vasos sanguíneos, y consistirá también en un problema en la incisión y retirada de un órgano. Se detectan oxígeno reactivo y radicales libres reactivos que se supone que provocan enfermedades en el citoplasma y orgánulos de células consistentes en tejidos, especialmente en ATP productora de mitocondrias como fuente principal de energía de una célula. En los mitocondrias se observa que las moléculas reactivas antes mencionadas se liberan principalmente a través de la cadena respiratoria, y su concentración aumenta significativamente durante la reperfusión de isquemia.

A este respecto, dado que la isquemia conduce a la muerte celular o la necrosis de las células, y específicamente la muerte celular que tiene lugar después de la reperfusión es una causa principal de daños en los tejidos, la muerte celular isquémica es una causa de diferentes enfermedades isquémicas, incluyendo isquemia cerebral, isquemia cardíaca, enfermedad cardiovascular diabética, insuficiencia cardiaca, hipertrofia de miocardio, isquemia de retina, colitis isquémica y fallo renal isquémico agudo.

En la isquemia cerebral, el agotamiento de una fuente de energía debido a la reducción de suministro sanguíneo induce la muerte celular isquémica. Entonces, la muerte celular isquémica activa un receptor de membrana celular de manera excesiva, lo que es seguido por varias alteraciones bioquímicas, incluyendo la acumulación de ácido glutámico y calcio respectivamente fuera y dentro de las células, y daño de lípidos, proteínas y ácido nucléico, y ello conduce finalmente a daños en los tejidos cerebrales [Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 1:4-13, 23; Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999; and Renolleau, S. y otros, Stroke 29:1454-146, 1998],

En caso de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmia como enfermedades cardíacas isquémicas, se ha informado que tiene lugar muerte celular isquémica por activación de enzimas de lípidos que desencadenan daños de membranas celulares, cambios de pH y transporte de calcio [Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-2, 2; Webster, K. A. y otros, J. Clin. Invest. 14:239-252, 1999; Katz, A. M. y otros, J. Mol Cell. Cardiol. 2:11-2, 1985; y Vandeplassche, G. y otros, Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 199]. En la isquemia de la retina, se ha sabido que la muerte celular de las células de la retina mediada por glutamato tiene que ver con la muerte celular isquémica

[Napper, G. A. y otros, Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999], Un suministro insuficiente de sangre al colon provoca muerte celular isquémica, y entonces, daños oclusivos de arterias debido a necrosis celular y a trastornos hemodinámicos que conducen a colitis isquémica como una enfermedad isquémica [Saegesser, F. y otros, Pathobiol. Annu. 9:33-337, 1979],

Entre tanto, se ha llegado al conocimiento de que la minociclina, que es uno de los antibióticos de tetraciclina que inhiben la muerte celular isquémica, es efectiva en enfermedades isquémicas tales como infarto cerebral [Yrjanheikki, J. y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96:13496-135, 1999], infarto de miocardio [Scarabelli, T. M. y otros, J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 24] y fallo renal isquémico agudo [Wang, J. y otros, J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 24], de lo que se puede deducir que la muerte celular isquémica es una causa de las enfermedades mencionadas.

Además, se ha sabido que los daños o muerte celular de las células nerviosas, Inducidos por Isquemia, es una causa principal de varias enfermedades nerviosas, tales como infarto cerebral, trauma de la cabeza, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, hipoxia neonatal, glaucoma o neuropatía diabética [G. J. Zoppo y otros, Drugs 54, 9 (1997); I. Sziraki y otros, Neurosci. 85, 111 (1998)].

El documento WO 25/56532 A1 da a conocer compuestos de indazol y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos así como la utilización de los compuestos para la preparación de un medicamento contra desórdenes relacionados con el receptor BRS-3.

Basándose en intensas investigaciones sobre el desarrollo de compuestos que tienen efecto farmacológico sobre las enfermedades isquémicas mencionadas, los presentes inventores han completado la presente Invención, confirmando que nuevos derivados de aminopirazol inhiben la muerte celular Isquémica, y por lo tanto, pueden ser utilizados como agente para prevenir y tratar enfermedades isquémicas tales como Isquemia cerebral, Isquemia cardíaca, enfermedad cardiovascular diabética, insuficiencia cardíaca, hipertrofia de miocardio, Isquemia de retina, colitis isquémica, fallo renal Isquémico agudo, infarto cerebral, trauma de la cabeza, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, hipoxia neonatal, glaucoma y neuropatía diabética, que son mediados por muerte celular isquémica y como agente para la protección de órganos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, es un objetivo de la presente Invención dar a conocer nuevos derivados de aminopirazol y un procedimiento para su preparación.

Es otro objetivo de la presente invención dar a conocer una composición para prevenir y tratar enfermedades isquémicas que contienen los derivados de aminopirazol.

Es otro objetivo de la presente invención dar a conocer una composición para proteger órganos que contienen los derivados de aminopirazol.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los anteriores y otros objetivos y características de la presente Invención quedarán evidentes de la siguiente descripción de la invención, cuando se consideran conjuntamente con el siguiente dibujo adjunto:

La figura 1 muestra... [Seguir leyendo]

1. Derivados de aminopirazol de fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: <Fórmula 1>

R1 es -CO2R3, -CH2OR3, -CONR3R4 o , en los que R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, o un

C1-C6 alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica;

R2 es -(CH2)mAr, en la que m es un entero comprendido entre 1 y 3, Ar es fenilo, o bien C1-C3 alquilo o fenilo sustituido por halógeno;

B es H, fenilo, o CrC3 alquilo o fenilo sustituido por halógeno; n es un entero de a 2;

Y es S, O, C, SO, SO2 o NR3R4 en la que R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, o C-i-Ce alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica;

Z es H, halógeno, OCH3, N2, NH2, o C1-C3 alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica; y AesCHoN.

2. Derivados de aminopirazol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, en los que

R1 es -CO2R3, -CH2OR3, -CONR3R4 o , en la que R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo o

etilo;

R2 es -(CH2)mAr, en la que m es un entero comprendido entre 1 y 3, Ar es fenilo, o bien C1-C3 alquilo o fenilo sustituido por halógeno;

B es H, fenilo, o C1-C3 alquilo o fenilo sustituido por halógeno; n es un entero de o 1;

Y es S, O, C, SO, S2 o NR3R4 en la que R3 y R4 son, Independientemente uno de otro, H, o C1-C6 alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica;

Z es H, halógeno, OCH3, N2, NH2, o C1-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; y A es CH o N.

3. Derivados de aminopirazol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en:

1) metil éster del ácido 4-[2-(4-bromo-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

2) metil éster del ácido 4-[2-(fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1 H-pirazol-3-carboxílico;

3) metil éster del ácido 4-[2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

4) metil éster del ácido 4-[2-(4-nltro-fen¡lsulfanil)-acet¡lam¡no]-1-fenetll-1 H-pirazol-3-carboxílico;

5) metil éster del ácido 4-[2-(2-amlno-fen¡lsulfanil)-acet¡lam¡no]-1-fenetll-1 H-pirazol-3-carboxílico;

6) metil éster del ácido 4-[2-(4-met¡l-fen¡lsulfanil)-acetllam¡no]-1-fenet¡l-1 H-pirazol-3-carboxílico;

7) metil éster del ácido 4-[2-(4-fluoro-fenllsulfanil)-acet¡lam¡no]-1-fenetll-1 H-pirazol-3-carboxílico;

8) metil éster del ácido 4-[2-(2-plrid¡lsulfan¡l)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

9) metil éster del ácido 4-[2-(2-plrid¡lsulfin¡l)-acetilamino]-1-fenetil-1H-p¡razol-3-carboxílico;

1) metil éster del ácido 4-[2-(2-piridilsulfonil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

11) metil éster del ácido 4-[2-(3,4-dimetil-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

12) metil éster del ácido 4-[2-(4-bromo-fenilsulfanil)-acetilamino]-2-fenetil-2H-pirazol-3-carboxílico;

13) metil éster del ácido 4-[3-(4-bromo-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

14) etil éster del ácido 5-[2-(4-bromo-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-4-carboxílico;

15) metil éster del ácido 4-[2-(4-bromo-fenilsulfanil)-2-fenil-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

16) ácido 4-[2-(4-bromo-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1 H-pirazol-3-carboxílico;

17) 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-N-[3-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-fenetil-1H-pirazol-4-il]-acetamida;

18) amida del ácido 4-[2-(4-bromo-fenilsulfanil)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

19) 2-(4-bromo-fenilsulfanil)-N-(3-hidroximetil-1-fenetil-1H-pirazol-4-il]-acetamida;

2) metil éster del ácido 4-[3-fenil-propionilamlno]-1-fenetll-1 H-pirazol-3-carboxílico;

21) metil éster del ácido 4-[2-(4-bromo-fenoxl)-acetilamino]-1-fenetil-1H-pirazol-3-carboxílico;

22) metil éster del ácido 4-[2-(4-bromo-fen¡lam¡no)-acetilam¡no]-1-fenet¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co; y

23) 2-(4-bromo-fenilsulfan¡l)-N-(3-metox¡met¡l-1-fenetil-1H-p¡razol-4-¡l)-acetam¡da

4. Procedimiento para la preparación de derivados de aminopirazol de fórmula 1 que comprende la reacción de derivados de aminopirazol de fórmula 2 con el compuesto de fórmula 3:

<Fórmula 2>

<Fórmula 1>

en la que

R1, R2, B, n, Y, Z y A son los definidos en la reivindicación 1, y L es un grupo cedente.

5. Composición para utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades isquémicas que contienen derivados de aminopirazol de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Composición para utilización, según la reivindicación 5, en la que las enfermedades isquémicas son seleccionadas entre enfermedades mediadas por muerte celular isquémica, que consisten en isquemia cerebral, isquemia cardiaca, enfermedad cardiovascular diabética, insuficiencia cardiaca, hipertrofia de miocardio, isquemia de retina, colitis isquémica, fallo renal isquémico agudo, apoplejía, trauma de la cabeza, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, hipoxia neonatal, glaucoma o neuropatía diabética.

7. Composición para utilización, según la reivindicación 6, en la que la muerte celular isquémica es inducida por condiciones hipóxicas. 8

8. Composición para utilización en protección de órganos, que contiene los derivados de aminopirazol de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.