Compuesto de fórmula (1), o su solvato o sal farmacológicamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas:

en el que,

A es O, S, CH2, O-N=CH u O-N=C (CH3);

X es H, o un halógeno;

Y es N o CH; Z es O o NH;

R1 es H o un alquilo C1-4;

R2 es un heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y tratar enfermedades óseas metabólicas que contiene un derivado de alfa-arilmetoxiacrilato, o su solvato o sal farmacológicamente aceptable como principio activo.

Descripción de la técnica anterior Enfermedades óseas metabólicas tales como osteoporosis están provocadas normalmente por la reducción de proteína, calcio, fósforo y otros en huesos. La osteoporosis se produce independientemente de la edad y el sexo con frecuencia creciente con el envejecimiento, especialmente en una alta frecuencia en mujeres posmenopáusicas. Recientemente, el número de paciente con osteoporosis ha aumentado debido al envejecimiento de la población global y, por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar un medicamento eficaz para prevenir y tratar la osteoporosis.

Actualmente, los agentes terapéuticos disponibles para la osteoporosis incluyen bisfosfonatos, fármacos hormonales, vitamina D y sus análogos, calcitonina y calcio. Los bisfosfonatos representativos incluyen alendronato (Merck y Co., Ltd.) , risedronato (Hoffman-La Roche Ltd.) , zoledronato (Novatis AG; patente EP nº 275.821) , ibandronato (Hoffman-La Roche Ltd.; patente estadounidense nº 4.942.157) y minodronato (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.; patente EP nº 354.806) . Los bisfosfonatos son agentes terapéuticos principales para la osteoporosis; sin embargo, tienen las desventajas de bajas tasas de absorción a través del tubo digestivo y la posibilidad de provocar esofagitis cuando no se mantienen las complicadas directrices de administración.

Los fármacos hormonales a modo de ejemplo incluyen raloxifeno (Eli Lilly y Co.) , droloxifeno (Pfizer Inc.; patente EP nº 54168) , lasopoxifeno (Pfizer Inc.) , FC-1271 (Homosmedical Co. y Orion Corp., documento WO 96/07402) , TES424 (Ligand Co. y Weyers Co., patente US nº 5.948.775) . Sin embargo, los fármacos hormonales tienen el riesgo de provocar cánceres de mama y uterino y, por consiguiente, se usan limitadamente como agente terapéutico para la osteoporosis que requiere administración a largo plazo.

Además, la vitamina D y sus análogos son caros y la eficacia terapéutica para osteoporosis de los mismos no está claramente establecida; la calcitonina es relativamente cara y requiere un modo de administración difícil; y se sabe que el calcio provoca pocos efectos secundarios, pero sólo es eficaz para la prevención de la osteoporosis, sin tener efecto terapéutico.

Sumario de la invención

Por consiguiente, es un objeto principal de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica novedosa para prevenir y tratar una enfermedad ósea metabólica que tiene buena actividad y pocos efectos secundarios.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para prevenir y tratar enfermedades óseas metabólicas que comprenden un compuesto de fórmula (1) , o su solvato o sal farmacológicamente aceptable como principio activo:

en el que, A es O, S, CH2, O-N=CH u O-N=C (CH3) ; X es H, o un halógeno; Y es N o CH; Z es O o NH; R1 es H o alquilo C1-4; R2 es heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para prevenir y tratar enfermedades óseas metabólicas usando el compuesto de fórmula (1) , o su solvato o sal farmacológicamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos Lo anterior y otros objetos y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de los mismos, cuando se toman conjuntamente con los dibujos adjuntos que muestran respectivamente:

figuras 1a y 1b: los cambios en densidad mineral ósea (DMO) de ratones multíparos ovariectomizados para inducir osteoporosis observados cuando se inyectaron a los ratones por vía subcutánea compuestos según la presente invención; y figuras 1b y 2b: los cambios en DMO de ratones multíparos ovariectomizados para inducir osteoporosis observados cuando se administraron a los ratones por vía oral compuestos según la presente invención.

Descripción detallada de la invención En el compuesto de fórmula (1) , R2 puede ser un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, o un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un elemento seleccionado de O, S y N, tal como piridina, pirimidina, oxazolona, 1, 3, 4-tiadiazol, cromeno, indol, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, Nmetilpiperazina, N-acetilpiperazina, pirrolidona, piperidona, oxazolidinona, tiazolidinona e imidazolona.

Un grupo heteroarilo o arilo de este tipo representado por R2 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógenos, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C1-4, hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, dialcoxi C1-4-alquilo C1-4, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, alqueniloxilo C2-8, alquiniloxilo C2-4, cicloalquil C3-6alcoxilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aciloxilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4, cicloalquilcarboniloxilo C3-6, alcoxicarbonilo C1-4, dialquilamino C1-4-alcoxilo C1-4, al menos un heterociclo C2-5 que contiene N u O-alcoxilo C1-4, 2morfolinoetoxilo, 2- (piperidin-1-il) etoxilo) , heteroarilo que contiene N sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y aminoalquilo C1-2 sustituido o no sustituido.

El aminoalquilo C1-2 o amino sustituido o no sustituido se representa por - (CH2) nNR3R4, en el que n es 0, 1 ó 2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalcoxi C3-8-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-8, al menos un heterociclo C2-7 que contiene N, O o S-alquilo C1-4, o un arilo opcionalmente sustituido; o R3 y R4 pueden estar condensados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico.

El sustituyente de heteroarilo que contiene N del grupo heteroarilo o arilo representado por R2 puede ser pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo y quinazolilo, y puede estar sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógenos, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C1-6, hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, dialcoxi C1-4-alquilo C1-4, alqueniloxilo C2-8, alquiniloxilo C2-4, cicloalquil C3-6-alcoxilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aciloxilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4, cicloalquilcarboniloxilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-4, dialquilamino C1-4, y SO2NR5R6, siendo R5 y R6 cada uno independientemente H o alquilo C1-6.

Los ejemplos representativos del compuesto de fórmula (1) incluyen los mostrados en las tablas 1a a 1l, y las tablas 3a a 3n a continuación.

Entre los compuestos de fórmula (1) , se prefieren aquéllos en los que A es O u O-N=C (CH3) ; X es H, F o Cl, Y es CH, Z es O, R1 es metilo y R2 es arilo sustituido o no sustituido.

Se prefieren particularmente aquéllos de fórmula (1a) :

en la que, A es O u O-N=C (CH3) ; X representa H, F o Cl;

Ab es al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógenos, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C1-4, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, dialcoxi C1-4-alquilo C1-4, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, alqueniloxilo C2-8, alquiniloxilo C2-4, cicloalquil C3-6alcoxilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alcoxilo C1-4, al menos un heterociclo C2-5 que contiene N u Oalcoxilo C1-4, 2-morfolinoetoxilo, 2- (piperidin-1-il) etoxilo) , heteroarilo que contiene N sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y aminoalquilo C1-2 sustituido o no sustituido.

Los ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (1) incluyen: (E) -2- (2- ( (4-octilfenoxi) metil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (ciclopropilmetoxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (2-metoxietoxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1) , o su solvato o sal farmacológicamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas:

en el que, A es O, S, CH2, O-N=CH u O-N=C (CH3) ; X es H, o un halógeno; Y es N o CH; Z es O o NH;

R1 es H o un alquilo C1-4; R2 es un heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo arilo para R2 es fenilo o naftilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo para R2 es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un elemento seleccionado de O, S y N.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazol-5-onilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, cromen-2-ilo, cromen-4-ilo e indolilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo o arilo sustituido para R2 del compuesto tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C1-4, hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, dialcoxi C1-4-alquilo C1-4, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2ilo, alqueniloxilo C2-8, alquiniloxilo C2-4, cicloalquil C3-6-alcoxilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aciloxilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4, cicloalquilcarboniloxilo C3-6, alcoxicarbonilo C1-4, dialquilamino C1-4-alcoxilo C1-4, al menos un heterociclo C2-5 que contiene N u O -alcoxilo C1-4, 2-morfolinoetoxilo, 2 (piperidin-1-il) etoxilo, heteroarilo que contiene N sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y aminoalquilo C1-2 sustituido o no sustituido.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el amino o amino sustituido o no sustituido se representa por - (CH2) n-NR3R4, en el que n es 0, 1 ó 2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, alcoxi C14-alquilo C1-4, cicloalcoxi C3-8-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-8, al menos un heterociclo C2-7 que contiene N, O

o S-alquilo C1-4, o un arilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4 están condensados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el heteroarilo que contiene N se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo y quinazolilo.

8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el heteroarilo sustituido que contiene N tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C1-6, hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, dialcoxi C1-4-alquilo C1-4 , alqueniloxilo C2-8, alquiniloxilo C2-4, cicloalquil C3-6-alcoxilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aciloxilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4, cicloalquilcarboniloxilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-4, dialquilamino C1-4 y SO2NR5R6, en el que R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa por la fórmula (la) : en la que, A es O u O-N=C (CH3) ;

X es H, F o Cl;

Ab es al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógenos, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C1-4, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, dialcoxi C1-4-alquilo C1-4, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, alqueniloxilo C2-8, alquiniloxilo C2-4, cicloalquil C3-6-alcoxilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alcoxilo C1-4, al menos un heterociclo C2-5 que contiene N u O-alcoxilo C1-4, 2-morfolinoetoxilo, 2- (piperidin-1-il) etoxilo, heteroarilo que contiene N sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, y aminoalquilo C1-2 sustituido o no sustituido.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (E) -2- (2- ( (4-octilfenoxi) metil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (ciclopropilmetoxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (2-metoxietoxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (aliloxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (2-metoxietoxi) fenoxi) metil) -4-fluorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (aliloxi) fenoxi) metil) -4-fluorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (1-metilpropanoxi) fenoxi) metil) -4-fluorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (2-morfolinoetoxi) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (1, 3-dioxan-2-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (aliloxi) fenetil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- ( ( ( ({1E}-1- (3- (n-hexiloxi) fenil) etiliden) amino) oxi) metil) fenil-3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- ( ( ( ({1E}-1- (3- (n-cianometiloxi) fenil) etiliden) amino) oxi) metil) fenil-3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3-morfolinofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3-morfolinofenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (piperidin-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (piperidin-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (4-metilpiperizan-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-isobutilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-isobutil-N-metilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-ciclopropilmetilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-ciclopropilmetil-N-metilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3-fluoro-4- (piperidin-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (2-fluoro-4-morfolinofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo;

(E) -2- (2- ( (3- (morfolinometil) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (N-metil-N-fenilamino) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- ( (4-metilpiperizan-1-il) metil) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (6- (pirrolidin-1-il) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (6- (piperidin-1-il) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (5- (morfolino) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; y (E) -2- (2- ( (6- (morfolino) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe la actividad de resorción o formación de osteoclastos.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la enfermedad ósea metabólica es osteoporosis.

13. Derivado de metoxiacrilato que se selecciona del grupo que consiste en: (E) -2- (2- ( (4-octilfenoxi) metil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (ciclopropilmetoxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (2-metoxietoxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (aliloxi) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (2-metoxietoxi) fenoxi) metil) -4-fluorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (aliloxi) fenoxi) metil) -4-fluorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (1-metilpropanoxi) fenoxi) metil) -4-fluorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (2-morfolinoetoxi) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (1, 3-dioxan-2-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (aliloxi) fenetil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- ( ( ( ({1E}-1- (3- (n-hexiloxi) fenil) etiliden) amino) oxi) metil) fenil-3-metoxiacrilato de metilo; y (E) -2- ( ( ( ({1E}-1- (3- (n-cianometiloxi) fenil) etiliden) amino) oxi) metil) fenil-3-metoxiacrilato de metilo. (E) -2- (2- ( (3-morfolinofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3-morfolinofenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (piperidin-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (piperidin-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (4-metilpiperizan-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-isobutilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-isobutil-N-metilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-ciclopropilmetilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (4- (N-ciclopropilmetil-N-metilamino) -2-fluorofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3-fluoro-4- (piperidin-1-il) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (2-fluoro-4-morfolinofenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (morfolinometil) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- (N-metil-N-fenilamino) fenoxi) metil) -4-clorofenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (3- ( (4-metilpiperizan-1-il) metil) fenoxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo;

(E) -2- (2- ( (6- (pirrolidin-1-il) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (6- (piperidin-1-il) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; (E) -2- (2- ( (5- (morfolino) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; y (E) -2- (2- ( (6- (morfolino) piridin-2-iloxi) metil) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo.