DERIVADOS BENZOPIRANO SUSTITUIDOS CON AMINAS SECUNDARIAS QUE INCLUYEN GRUPOS IMIDAZOL, SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que incluyen grupos imidazol, su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Sector técnico al que pertenece la invención La presente invención se refiere a derivados benzopirano novedosos sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, según la fórmula 1. También se refiere al proceso de preparación de los compuestos novedosos y composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o más de dichos compuestos. La presente invención también se refiere a la utilización farmacéutica de los derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol. En particular, la presente invención es farmacológicamente útil en el tratamiento del cáncer, la artritis reumatoide y las retinopatías diabéticas a través de propiedades antiangiogénicas, y es también farmacológicamente útil para la protección del corazón, las neuronas, el daño cerebral, la conservación de órganos o la cirugía cardiovascular mayor contra la lesión por isquemia-reperfusión o el estrés oxidativo. En la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y * se definen en la especificación. 2. Descripción de la técnica anterior La tasa de cáncer en las enfermedades humanas está aumentando de forma progresiva a pesar de la considerable investigación que se ha dedicado a toda el área del cáncer. Desde el descubrimiento en los años 70 por J. Folkman de que la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, está implicada en el crecimiento tumoral, se han identificado los anti-angiogénicos como una de las clases de fármacos más prometedora e innovadora. La quimioterapia tradicional destruye las poblaciones de células tumorales mediante envenenamiento químico de las células cancerosas durante sus ciclos productivos, lo cual afecta tanto a las células normales como a las células tumorales provocando efectos secundarios. Por lo tanto, la investigación sobre el desarrollo de agentes antiangiogénicos, que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos para proporcionar oxígeno y nutrientes, y para proporcionar una forma de metastatizar a órganos distantes, se considera como uno de los enfoques novedosos en los tratamientos anticancerosos. Mientras que la angiogénesis se produce normalmente en adultos solamente en condiciones concretas, tales como la curación de heridas y la inflamación, la angiogénesis se reconoce como un proceso central para el crecimiento y metástasis de los tumores sólidos porque éstos solamente crecen 1-2 mm sin desarrollar un sistema de suministro de sangre (Folkman, J. y otros, J. Biol. Chem. 267: 10931-10934 (1992)). En condiciones normales, el proceso angiogénico se halla bajo una regulación precisa de factores estimuladores e inhibidores. Bajo ciertas situaciones patológicas, tales como el crecimiento de tumores sólidos, la artritis reumatoide, la psoriasis, las complicaciones del SIDA, y la retinopatía diabética, la angiogénesis se produce de forma menos controlada (Forkman, J., Klagsbrun. M. Science 235: 442-447 (1987). La angiogénesis incluye una serie de procesos tales como la migración, la proliferación y la diferenciación de células endoteliales, y es un requisito previo importante para el crecimiento y las metástasis de los cánceres. En particular, dado que el crecimiento de las células tumorales requiere la formación de vasos sanguíneos de las células huésped, los promotores de la angiogénesis derivados de los tumores estimulan la inducción de la angiogénesis dentro de la masa tumoral. Tras ello, los vasos sanguíneos formados alrededor de los tumores malignos facilitan la metastatización de las células tumorales a otros lugares. Por los tanto, la inhibición de la angiogénesis conduce a la prevención del crecimiento y metástasis de los cánceres. Como una de las áreas importantes de investigación para el desarrollo de fármacos anticancerosos, se presta gran atención al descubrimiento de inductores e inhibidores de la angiogénesis y a la elucidación de sus mecanismos de acción. 2 E03784665 23-11-2011   Dado que la angiogénesis es un proceso complejo con múltiples etapas secuenciales e independientes, genera muchas dianas susceptibles de ser inhibidas, incluyendo la inhibición de la producción de inductores de la angiogénesis, la inhibición de la unión de los inductores de la angiogénesis a sus receptores, la inhibición de la degradación de la membrana basal, la inhibición de la proliferación y migración endotelial, la inhibición de la formación de los tubos capilares, y la inhibición de la síntesis y migración de las membranas basales, etc. Hasta el momento, se ha observado que proteínas tales como la prostamina, y factores de necrosis tumoral, polisacáridos, antibióticos, diversos derivados esteroideos, policationes y polianiones son capaces de jugar un papel como inhibidores de la angiogénesis. En particular, la hidrocortisona muestra una actividad anti-angiogénica si se administra conjuntamente con heparina (Lee, A. y otros, Science 221: 1185-1187 (1983); Crum, R. y otros, Science 230: 1375-1378 (1985)). Recientemente se ha comercializado Iressa de Astra Zeneca para el carcinoma pulmonar no microcítico, y existen diversos agentes anti-angiogénicos en ensayos clínicos. Neovastat, Tarceva, CAI y Talomida están en ensayos clínicos de fase III con algunos resultados positivos. WO 01/29023 A da a conocer derivados benzopiranil guanidina para el tratamiento del cáncer y la retinopatía diabética mediante la supresión de la angiogénesis. KIM, NAKJEONG Y OTROS (BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 13(10), 2003, páginas 1661- 1663), publicado en línea el 5 de abril de 2003 (es decir después de la fecha de prioridad de la presente solicitud), da a conocer derivados de BMS-191095 como agentes anti-angiogénicos. Las cardiopatías isquémicas se producen habitualmente como resultado de la isquemia miocárdica, cuando el suministro de oxígeno disminuye significativamente en comparación con la demanda debido a un desequilibrio entre ambos. En la mayoría de casos, se evidencia que la principal causa de las cardiopatías isquémicas es una alteración de las arterias coronarias. Si el diámetro interno de la arteria coronaria se estrecha, el suministro sanguíneo, que da lugar al suministro de oxígeno, se torna insuficiente, lo cual puede provocar una angina de pecho, un infarto de miocardio, una cardioplejia aguda, una arritmia y así sucesivamente (G.J. Grover, Can. J. Physiol. 75, 309 (1997); G. D. Lopaschuk y otros, Science & Medicine 42 (1997)). Dado que las enfermedades coronarias se producen por otros factores complejos además de las alteraciones de las arterias coronarias, para su tratamiento es necesaria la utilización de fármacos así como intervenciones tales como la angioplastia transluminal percutánea (PTCA). Para tal fin, se utilizan diversos fármacos, incluyendo agentes antitrombóticos, fármacos contra la arterioesclerosis, especialmente betabloqueantes, nitratos, antagonistas de calcio tales como el nifedipino, trombolíticos, aspirina e inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (IECA). A diferencia de los abridores de los canales de potasio convencionales, se ha notificado que el compuesto benzopiranil anilinometilimidazol (BMS-191095), actúa selectivamente sobre los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) ubicados en el corazón (K. S. Atwal y otros, J. Mde. Chem. 36, 3971 (1993); K. S. Atwal y otros, J. Me. Chem. 38, 1966 (1995)). Se ha observado que el compuesto BMS 191095 protege los corazones isquémicos sin una disminución significativa de la presión arterial, lo cual ofrece posibilidades para el desarrollo de nuevos fármacos cardioprotectores. Este compuesto también se ha dado a conocer en "G. Grover, J. Pharm. Exp. Ther. 297, 1184 (2001)", "C. Ding, J. Med. Chem. 42, 3711 (1999)" y "G. Rovniak, J. Med. Chem. 40 24 (1997)" Se sabe que la lesión o muerte de las neuronas es la principal causa de diversas patologías neurológicas, tales como accidente vascular cerebral, el traumatismo craneal, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la asfixia del lactante, el glaucoma, la neuropatía diabética, etc. (G. J. Zoppo y otros, Drugs 54, 9(1997); I. Sziraki y otros, Neurosci. 85, 110(1998)). Las neuronas se lesionan por varios factores y típicamente por incrementos de la concentración de hierro, las especies de oxígeno reactivas y los peroxidantes dentro de las neuronas (M.P. Mattson y otros, Methods Cell Biol. 46, 187 (1995); Y. Goodman y otros, Brain Res. 706, 328 (1996). Las intensas investigaciones sobre el desarrollo de compuestos con los efectos farmacológicos anteriormente mencionados por los inventores, descubrieron los derivados del benzopirano sustituidos con aminas... [Seguir leyendo]

1. Derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, según la fórmula 1 siguiente, sus isómeros estereoquímicos y sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: R 1 representa H, CN, NO2 o NH2; R 2 representa en la que R a representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientes entre sí y ambos representan H, Cl, Br, F, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OR b , CF3, OCF3, NO2, o CO2R b , R b representa H o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y * representa un centro quiral. 2. Derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, sus isómeros estereoquímicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de fórmula 1 del grupo formado por: 1) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 2) (2S,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 3) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 4) (2R,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 5) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometilfenil)-N-(1Himidazol- 2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 6) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 7) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1Himidazol-2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 8) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 9) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2,4-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 10) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 27 E03784665 23-11-2011   11) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 12) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 13) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 14) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 15) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-fluorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 16) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 17) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 18) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 19) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(3-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 20) (2S,3S,4R)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(3-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 21) (2R,3R,4S)-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-6-nitro-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1Himidazol-2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 22) (2S,3S,4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 23) (2R,3R,4S)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 24) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 25) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-trifluorometilfenil)-N- (1Himidazol-2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 26) (2R,3R,4S)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1Himidazol-2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 27) (2R,3R,4S)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 28) (2R,3R,4S)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 29) (2R,3R,4S)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 30) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(2,3-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol- 2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 31) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(2-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 32) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-metoxifenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 28 E03784665 23-11-2011   33) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(2,4-dimetilfenil)-N-(1H-imidazol- 2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 34) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(2-isopropilfenil)-N-(1H-imidazol- 2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 35) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-trifluorometoxifenil)-N-(1Himidazol-2-ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; 36) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano; y 37) (2S,3S,4R)-6-amino-3,4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-4-[N-(4-fluorofenil)-N-(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-2H-1-benzopirano. 3. Proceso para la preparación de derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto epóxido (II) con un compuesto amina secundaria que contiene grupos imidazol (III) en presencia de una sal metálica en un solvente de reacción obteniéndose el compuesto (I), tal como se describe en el esquema 1, Esquema 1 en el que R1, R2, R3, R4, y * se definen, según la reivindicación 1, la sal metálica se selecciona del grupo formado por Mg (ClO4)2, CoCl2, LiClO4, NaClO4, CaCl2, ZnCl2, LiBF4 y Zn(Tf)2, y el solvente de reacción se selecciona del grupo formado por acetonitrilo, tetrahidrofurano y dimetilformamida. 4. Proceso para la preparación de derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, según la reivindicación 1, que comprende la etapa de 1) reducir los compuestos nitro (IV) mediante hidrogenación utilizando catalizadores metálicos, tales como el platino, paladio, paladio sobre carbono (Pd/C), Níquel de Raney en un solvente adecuado obteniendo el compuesto amino (V), tal como se describe en el esquema 4, siguiente; o 2) reducir los compuestos nitro (IV) utilizando un agente reductor en presencia de CuSO4, Cu(OAc)2, CoCl2, SnCl2 o NiCl2, obteniéndose el compuesto amino (V), tal como se describe en el esquema 4, siguiente, Esquema 4 en el que R 2 , R 3 , R 4 y * se definen según la reivindicación 1. 5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que el agente reductor es NaBH4. 29 E03784665 23-11-2011   6. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, según la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento del cáncer, la retinopatía diabética y la artritis reumatoide mediante la supresión de la angiogénesis. 7. Utilización de derivados benzopirano sustituidos con aminas secundarias que contienen grupos imidazol, según la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento del cáncer, la retinopatía diabética y la artritis reumatoide mediante la supresión de la angiogénesis. E03784665 23-11-2011