Derivado de indenona y composición farmacéutica que comprende el mismo.

Un derivado de indenona de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que,

n es 0, 1 o 2;

X es uno o más sustituyentes introducidos en posición orto, meta o para del grupo fenilo, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10 y cicloalcoxi C3-8;

R1 es arilo C6-10 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, - CF3, -CN, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, nitro, tiol, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-8, arilo C6-10, ariloxi C6-10, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)R4, -S(O2)R4, -S(O2)NR4R5, -NR4R5 y -NR4C(O)R5, siendo cada R4 y R5 independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

Y es CH, N, N+(-alquilo C1-6) o N+(-O-); y

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o están condensados junto con Y para formar cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;

en la que el arilo C6-10 de R2 y R3, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros son cada uno independientemente y están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CF3, -CN, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, nitro, tiol, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-8, arilo C6-10, ariloxi C6-10, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)R4, -S(O2)R4, -S(O2)NR4R5, -NR4R5 y -NR4C(O)R5, siendo cada R4 y R5 independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-10.

Derivado de indenona y composición farmacéutica que comprende el mismo Campo de la invención

La presente invención se refiere a un derivado de indenona y una composición farmacéutica que comprende el mismo que se usa para prevenir o tratar enfermedades óseas tales como la osteoporosis.

Antecedentes de la invención

La osteoporosis es causada por la masa ósea reducida, que conduce al debilitamiento de la resistencia ósea y un aumento del riesgo de sufrir una fractura ósea. La masa ósea es controlada por los procesos de resorción ósea y formación ósea continuos. La masa ósea pico se logra alrededor de los 25 años de edad en gente sana y disminuye lentamente con el avance de la edad. Las mujeres generalmente tienen una menor masa ósea que los hombres, y la pérdida ósea llega a ser cada vez más pronunciada después de la menopausia. Se presume que diez millones de personas padecen osteoporosis en los Estados Unidos y aproximadamente treinta y cuatro millones de personas en el mundo tienen el problema de baja masa ósea y están bajo el riesgo de osteoporosis. Estudios clínicos mostraron que el índice de mortalidad dentro de dos años de la aparición de los síntomas de osteoporosis es de manera actual aproximadamente 12 % y muchos pacientes con osteoporosis (aproximadamente 3 %) se enfrentan a quedarse en casa debido a la fractura ósea. Recientemente, el número de pacientes con osteoporosis se ha aumentado debido al envejecimiento de la población global y por consiguiente, ha existido la necesidad por desarrollar un medicamento eficaz para prevenir y tratar la osteoporosis.

El hueso es un tejido vivo que está compuesto de varios tipos diferentes de células. En Individuos sanos, la cantidad de hueso retirado o resorbido por las células osteoclásticas se compensa por el nuevo hueso creado por las células osteoblástlcas. La formación ósea total y la resorción ósea ocurren al grado de aproximadamente 14 % de huesos durante un año para mantener una masa ósea estable, pero para Individuos que padecen una enfermedad de resorción ósea, tal balance no se puede lograr. En mujeres, alrededor del 5 % al año la pérdida ósea de la espina ocurre después de la menopausia. Tal síntoma se ha atribuido a la deficiencia de estrógeno asociado con la menopausia. Sin embargo, permanece sin resolver la pregunta de qué mecanismo participa entre la pérdida de estrógeno y el aumento de la resorción ósea.

Con el fin de reducir el riesgo de la fractura ósea, actualmente, se usan varios métodos para mantener o aumentar la masa ósea, mediante la reducción de la velocidad de la resorción ósea, el aumento de la velocidad de la formación ósea, o una combinación de los mismos. Como agentes terapéuticos para bloquear la resorción ósea, se han investigado los antagonistas av(33 de integrlna, Inhibidores K de catepslna e Inhibidores contra el sistema OPG/PANKL/RANK. Además, como agentes terapéuticos para aumentar la formación ósea, se ha informado sobre las hormonas paratiroides y su estructura de derivados. Los agentes terapéuticos de ejemplo incluyen nuevos productos hormonales paratiroides, antagonistas de receptor de detección de calcio que regulan la secreción de la paratiroide, moduladores de receptor de andrógeno selectivos (SARM), secretagogos de hormona de crecimiento, elementos de crecimiento similares a la Insulina, Inhibidores de proteosoma y estatlnas.

Actualmente, los métodos para tratar la pérdida ósea generalmente implican la administración de compuestos tales como estrógeno, bisfosfonatos, calcltonlna y raloxlfeno. Estos compuestos, sin embargo, son generalmente usados para tratamientos a largo plazo e Inducen efectos secundarios no deseables. Además, tales tratamientos se dirigen normalmente a la actividad de osteoclastos maduros, antes que a reducir su formación. Por ejemplo, el estrógeno induce la apoptosis de osteoclastos, mientras que la calcitonlna causa que los osteoclastos se encojan y se separen de la superficie ósea (Hughes y colaboradores, Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jllka y colaboradores, Exp. Hematol. 23:5-56, 1995). De manera similar, los blsfosfonatos reducen la actividad osteoclástlca, cambian su morfología y aumentan la apoptosis de los osteoclastos (Parfitt y colaboradores, J. Bone Miner Res. 11:15-159, 1996; Suzuki y colaboradores, Endocrinology 137: 4685-469, 1996).

Los agentes terapéuticos actualmente disponibles para tratar la osteoporosis Incluyen bisfosfonatos, fármacos hormonales, vitamina D y sus análogos, calcltonlna y calcio. Los bisfosfonatos representativos incluyen alendronato (Merck Co., Ltd.), risedronato (hofUnan-La Roche Ltd.), zoledronato (Novartls AG; patente EP N° 275,821), ibandronato (Hoffman-La Roche Ltd.; patente de EE.UU. N° 4.942.157) y mlnodronato (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.; patente EP N° 354,86). Sin embargo, los bisfosfonatos, sufren los problemas de bajas velocidades de absorción a través del tracto gastrointestinal (1 % o menos) y la tendencia a causar esofagltis cuando los pacientes no siguen la guía de administración complicada. En particular, se ha publicado que el alendronato causa algunos efectos secundarios, por ejemplo, trastornos gastrointestinales y osteonecrosls de la mandíbula, aparte del hecho de la administración a largo plazo de osteonecrosis de bisfosfonatos. Por consiguiente, se requieren agentes terapéuticos novedosos para la osteoporosis.

Los fármacos hormonales de ejemplo Incluyen raloxifeno (Eli Lilly Co.), droloxlfeno (Pfizer Inc.; Patente EP N° 54168), lasopoxifeno (Pfizer Inc.; WO 97/16434), FC-1271 (homosmedlcal Co. and Orion Corp.; WO 96/742),

TES-424 (Ligand Co. y Weyers Co.; patente de EE.UU. N° 5.948.755) y SERM, que están en la etapa de estudios clínicos. Sin embargo, estos fármacos llevan el riesgo de causar cáncer de mama o uterino, y por consiguiente, no son adecuados para el uso como un agente terapéutico para la osteoporosis que requiere una administración a largo plazo.

El documento US 23/166643 A1 desvela ¡ndenonas sustituidas que son útiles como fármacos estrogénlcos.

Además, la vitamina D y sus análogos son costosos y su eficacia terapéutica para la osteoporosis no está claramente establecida; la calcitonina es relativamente costosa y requiere un procedimiento de administración complicado; y el calcio es eficaz solamente para la prevención de la osteoporosis, que no tiene efecto terapéutico.

Sumario de la invención

Por consiguiente, es un objetivo de la presente Invención proporcionar un derivado de indenona novedoso y una composición farmacéutica que comprenda el mismo para prevenir o tratar eficazmente la enfermedad ósea tal como osteoporosis.

De acuerdo con un aspecto de la presente Invención, se proporciona un derivado de Indenona de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que,

n es , 1 o 2;

X es uno o más sustituyeles introducidos en posición orto, meta o para del grupo fenilo, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, alquilo Ci-e, alcoxi C1.6, cicloalquilo C3-1 y cicloalcoxi C3-8;

R1 es arilo Ce-io sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, - CF3, -CN, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, nitro, tiol, alquilo C-ue, alquenilo C2-6, alcoxi C-ue, cicloalquilo C3-1, cicloalcoxi C3-8, arilo C6-io, ariloxi C6-io, -C()R4, -C()OR4, -C()NR4R5, -S()R4, -S(2)R4, -S(2)NR4R5, - NR4R5 y -NR4C()R5, R4 y R5 que son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-ue o cicloalquilo C3-1 o heteroarilo de 5 a 1 miembros;

Y es CH, N, N+ (-alquilo Ci-6) o N+ (-O'); y

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C-i-e, arilo Ce-io, o heteroarilo de 5 a 1 miembros o están condensados junto con Y para formar cicloalquilo C3-1 o heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros;

en la que el arilo Ce-io de R2 y R3, heteroarilo de 5 a 1 miembros, cicloalquilo C3-1 y heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros son cada uno independientemente y están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CF3, -CN, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, nitro, tiol, alquilo C-]-6j alquenilo C2-6, alcoxi C-i-6, cicloalquilo G3-1, cicloalcoxi C3-8, arilo C6-1, ariloxi C6-1, -C()R4, -C()OR4, - C()NR4R , -S()R4, -S(2)R4, -S(2)NR4Rs, -NR4R5 y -NR4C()R5, R4 y R5 que son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-ue o cicloalquilo 3-1-

El derivado de indenona de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es eficaz en aumentar la actividad de células osteoblásticas e inhibir la resorción ósea por las células osteoclásticas, de modo que la composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de indenona de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

O

X (1)

en la que,

n es , 1 o 2;

X es uno o más sustituyentes introducidos en posición orto, meta o para del grupo fenilo, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, alquilo C1.6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-1 y cicloalcoxi C3-8;

R1 es arilo Ce.1 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, - CF3, -CN, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, nitro, tiol, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alcoxi Ci.6, cicloalquilo C3-1, cicloalcoxi C3.8, arilo C6-io, ariloxi C6-io, -C()R4, -C()R4, -C()NR4R5, -S()R4, -S(2)R4, -S(2)NR4R5, -NR4R5 y -NR4C()R5, siendo cada R4 y R5 independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3.1, o heteroarilo de 5 a 1 miembros;

Y es CH, N, N+(-alquilo Ci.6) o N+(-`); y

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, arilo C6-1, o heteroarilo de 5 a 1 miembros o están condensados junto con Y para formar cicloalquilo C3-1 o heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros;

en la que el arilo Ce-io de R2 y R3, heteroarilo de 5 a 1 miembros, cicloalquilo C3-1 y heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros son cada uno independientemente y están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CF3, -CN, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, nitro, tiol, alquilo C1-6, alquenilo C2.e, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-io, cicloalcoxi C3-8, arilo C6-1, ariloxi C6-1, -C()R4 -C()OR4, -C()NR4R5, -S()R4, -S(2)R4, -S(2)NR4R5, -NR4Rs y -NR4C()R5, siendo cada R4 y R5 independientemente hidrógeno, alquilo Cve o cicloalquilo C3-io-

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo C6 que está sustituido con al menos uno seleccionado entre halógeno y alcoxi Ci_6 o heteroarilo de 6 a 1 miembros, que no está sustituido o está sustituido con al menos uno seleccionado entre halógeno y alcoxi Cve.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es fenilo sustituido con al menos uno seleccionado entre flúor y metoxi; o piridilo, pirimidilo, quinolilo o isoquinolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con al menos uno seleccionado entre flúor y metoxi.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 y R3 están condensados junto con Y para formar el grupo heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros que no está sustituido o está sustituido con -S(2)R4, siendo R4 alquilo Ci.6.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R2 y R3 están condensados junto con Y para formar morfolinilo;

o un grupo piperidinilo o piperazinilo sustituido con -S(2)CH3.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es uno o más sustituyentes introducidos en posición orto, meta o para del grupo fenilo, cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno y halógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que X es hidrógeno, 2,4-difluoro o 3,5-difluoro.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1 o 2.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es CH o N.

1. El compuesto de la reivindicación 1, que es un derivado de indenona de fórmula (1a) o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo:

(la)

en la que, n, X, Y, R1 11, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo C6 que está sustituido con al menos uno seleccionado entre halógeno y alcoxi Ci_6, o heteroarilo de 6 a 1 miembros, que no está sustituido o está sustituido con al menos uno seleccionado entre halógeno y alcoxi Ci-e.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R1 es fenilo que está sustituido con al menos uno seleccionado entre flúor y metoxi; o piridilo, pirimidilo, quinolilo o isoquinolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con al menos uno seleccionado entre flúor y metoxi.

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R2 y R3 están condensados junto con Y para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros, que no está sustituido o está sustituido con -S(C>2)R4, siendo R4 alquilo Cve.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R2 y R3 están condensados junto con Y para formar morfolinilo;

O* /N i 'S N- Q' \-J !

o un grupo piperidinilo o piperazinilo sustituido con -S(2)CH3.

15. El compuesto de la reivindicación 11, en el que X es uno o más sustituyentes introducidos en posición orto, meta o para del grupo fenilo, cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno y halógeno.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que X es hidrógeno, 2,4-difluoro o 3,5-difluoro.

17. El compuesto de la reivindicación 1, que es un derivado de indenona seleccionado entre los compuestos que se enumeran a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1) 6-(2-morfolinoetoxi )-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1 H-i nden-1 -ona;

2) 6-(2-morfolinoetoxi)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

3) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-2-(quinolin-3-¡l)-1H-¡nden-1-ona;

4) 4-(6-(2-morfolinoetoxi)-1-oxo-3-fenil-1H-¡nden-2-¡l)-benzamida;

5) 3-(6-(2-morfolinoetoxi)-1-oxo-3-fenil-1H-¡nden-2-¡l)-benzonitrilo;

6) 6-(2-morfolinoetoxi)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

7) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-fenil-2-(pirimidin-5-¡l)-1H-¡nden-1-ona;

8) 6-(2-morfolinoetoxi )-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1 H-i nden-1 -ona;

9) 6-(2-morfolinoetoxi)-2-(6-fluoropiridin-3-il)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

1) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-(fenil)fenil)-3-fen¡l-1H-¡nden-1-ona;

11) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-fenil-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;

12) 2-(6-(2-morfolinoetoxi)-1-oxo-3-fenil-1/-/-inden-2-il)-benzonitrila;

13) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3-fen¡l- 1H-inden-1-ona;

14) A/-(3-(6-(2-morfolinoetoxi)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2-¡l)-fen¡l)acetamida;

15) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(isoquinolin-4-il)-3-fenil-1H-¡nden-1-ona;

17) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona;

18) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(3,4-difluorofenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona;

19) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-fenil-1H-¡nden-1-ona;

2) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(3-aminofenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona;

21) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-fenoxifenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona;

22) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-metoxifenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona;

23) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona;

24) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

25) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-(4-fluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona;

26) 6-(2-morfolinoetoxi)-2-(3,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-fenil)-1/-/-inden-1-ona;

27) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1H-¡nden-1-ona;

28) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-(4-clorofenil)-2-(pir¡d¡n-3-il)-1H-inden-1-ona;

29) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-(4-clorofenil)-2-(3,4-d¡fluoro-fenil)-1H-inden-1-ona;

3) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(4-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1/-/-inden-1-ona;

31) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(4-clorofenil)-2-(4-(tr¡fluoro-metil)fenil)-1H-¡nden-1-ona;

32) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

33) 6-(2-morfolinoetoxi)-2,3-bis (4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;

34) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1H-inden-1-ona;

35) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona;

36) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

37) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-1H-inden-1-ona;

38) 6-(2-morfol¡noetoxi)-2-(3,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-1H-inden-1-ona;

39) 6-(2-morfol¡noetoxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona;

4) yoduro de 4-metil-4-(2-{[2-(1-metilpiridin-1-io-3-il)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-il]oxi}et¡l)morfol¡n-4-io;

41) yoduro de 1-metil-3-{6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2-il}piridin-1-io;

42) 4-oxido-4-(2-{[1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6-il]oxi}etil)morfolin-4-io;

43) 4-oxido-4-(2-{[2-(1-oxidopiridin-1-io-3-il)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-il]oxi}etil)morfolin-4-¡o;

44) 4-(2-(1 -oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1 H-inden-6-iloxi)etil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

45) 6-[2-(4-( metilsulfonil )piperazin-1 -il)etoxi]-3-fenil-2-(piridin-3-il )-1 /-/-inden-1 -ona;

46) 6-(2-(p¡peraz¡n-1-il)etoxi)-3-fenil-2-(p¡ridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

47) 6-[2-(4-(metilsulfonil)p¡peraz¡n-1-¡l)etoxi]-2,3-b¡s[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1/-/-inden-1-ona;

48) 2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;

49) 6-(2-(4-(metilsulfon¡l)piperazin-1 -il)etoxi)-2-(pirimi-din-5-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1 /-/-inden-1 -ona;

5) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;

51) 2-(3,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)-1/-/-inden-1-ona;

52) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)etoxi)-2-(pirimidin-5-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

53) 3-(4-clorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)-1/-/-inden-1-ona;

54) 3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-etoxi)-2-(pirimidin-5-il)-1/-/-inden-1-ona;

55) 4-(3-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-6-iloxi)-propil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

56) 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-3-fen¡l-2-(p¡r¡d¡n-3-il)-1H-inden-1-ona;

57) 6-(3-(dimetilamino)propoxi)-3-fen¡l-2-(p¡r¡din-3-il)-1H-inden-1-ona;

58) 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1 -oxo-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-6-iloxi)etil)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

59) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

6) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propoxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

61) 3-(3,5-difluorofenil)-6-fenetoxi-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

62) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piridin-2-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

63) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1H-¡nden-1-ona;

64) 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6-iloxi)prop¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo;

65) 6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3-(3,5-difluoro-fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-¡nden-1-ona;

66) 6-(3-(piperazin-1 -il)propoxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

67) 6-(3-(4-acetilpiperazin-1 -il)propoxi)-3-(3,5-difluoro-fenil)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

68) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propoxi)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

69) 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-6-iloxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

7) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

71) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

72) 6-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)etoxi)-3-(3,5-difluoro-fenil)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

73) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

74) 6-[2-(1,1 -dioxotiomorfolin-4-il)etoxi]-3-(3,5-difluoro-fenil)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

75) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(isopentiloxi)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

76) 6-(2-ciclohexiletoxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

77) 6-(2-ciclopentiletoxi)-3-(3,5-dlfluorofen¡l)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

78) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-6-(2-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)etoxi)-1/-/-inden-1-ona;

79) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-6-( (tetrahidro-furan-2-il)metoxi)-1/-/-inden-1-ona;

8) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(2-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

81) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

82) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(2,4-difluorofenll)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

83) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1 /-/-inden- 1-ona;

84) 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

85) 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

86) 2-(5-clorotiofen-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

87) 2-( 1 -metil-1 /-/-indol-5-il)-6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-1 /-/-inden-1 -ona;

88) 2-(1/-/-indol-2-il)-6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

89) 6-(2-morfolinoetoxi)-2-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-3-fenil-1 /-/-inden-1 -ona;

9) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-2-(1H-pirrol-2-il)-1/-/-inden-1-ona;

91) 6-(2-morfolinoetoxi)-2-(benzofuran-2-il)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

92) 3-(3,5-difluorofenil)-6-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-etoxi]-2-(quinolin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

93) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etoxi]-1 /-/-inden-1 -ona;

94) 3-(3,5-difluorofenil)-6-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-etoxi]-2-p-tolil-1 /-/-inden-1 -ona;

95) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etoxi]-1 /-/-inden-1 -ona;

96) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]etoxi}-2-(quinolin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

97) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]etoxi}-1 /-/-inden-1 -ona;

98) 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-6-{2-[4-(met¡lsulfonil)piperazin-1-il]etoxi}-2-p-tol¡l-1H-¡nden-1-ona;

99) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡perazin-1-il]etox¡}-1H-inden-1-ona;

1) 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-2-(6-metox¡p¡ridin-3-il)-6-{2-[1-(metilsulfon¡l)p¡perid¡n-4-il]etox¡}-1H-inden-1-ona;

11) 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-6-{2-[1-(met¡lsulfonil)piperidin-4-il]etox¡}-2-(qu¡nol¡n-3-il)-1H-¡nden-1-ona;

12) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(3,5-d¡fluorofenil)-6-{2-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡n-4-il]etoxi}-1H-¡nden-1-ona;

13) 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-6-{2-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡peridin-4-il]etox¡}-2-p-tol¡l-1H-inden-1-ona;

14) 3-(3,5-difluorofen¡l)-6-{3-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]propox¡}-2-(quinolin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

15) 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-6-{3-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-il]propox¡}-2-p-tol¡l-1H-inden-1-ona;

16) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-[4-met¡lsulfon¡l)p¡perazin-1-il]propox¡}-1H-inden-1-ona;

17) 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-{3-[4-met¡lsulfon¡l)p¡perazin-1-il]propox¡}-1/7-inden-1-ona;

18) 3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6-{3-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]propox¡}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;

19) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{3-[4-(metilsulfon¡l)p¡perazin-1-il]propoxi}-1 /-y-inden-1 -ona;

11) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6-{3-[4-(metilsulfon¡l)p¡perazin-1-¡l]propox¡}-1H-inden-1-ona;

111) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il]propox¡}-2-(quinolin-3-il)-1 /-/-inden-1-ona;

112) 3-(2,4-difluorofenil)-6-[2-(1,1 -dioxotiomorfolin-4-il)-etoxi]-2-p-tolil-1 /V-inden-1 -ona;

113) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-[2-(1,1 -dioxotiomorfolin-4-¡l)etoxi]-1 /-/-inden-1 -ona;

114) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(2,4-difluorofen¡l)-6-[2-(1,1-d¡oxot¡omocphol¡n-4-il)etox¡]-1H-¡nden-1-ona;

115) 3-(2,4-difluorofenil)-6-[2-(1,1 -dioxotiomorfolin-4-M)-etoxi]-2-(qu¡noMn-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

116) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il]etox¡}-2-p-tolil-1 W-inden-1-ona;

117) 3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-il]etox¡}-1H-¡nden-1-ona;

118) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)piperaz¡n-1-¡l]etox¡}-1//-inden-1-ona;

119) 3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etox¡}-2-(qu¡nol¡n-3-¡l)-1H-inden-1-ona;

12) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]etoxi}-2-p-tolil-1 /-/-inden-1-ona;

121) 3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-{2-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-il]etox¡}-1H-¡nden-1-ona;

122) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6-{2-[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]etoxi}-1H-inden-1-ona;

123) 3-(2,4-d¡fluorofenM)-6-{2-[1-(metMsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-M]etox¡}-2-(qu¡nol¡n-3-M)-1H-¡nden-1-ona;

124) 3-(2,4-difluorofenil)-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-p-tolil-1 /-/-inden-1 -ona;

125) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-1 /-/-inden-1 -ona;

126) 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6-[2-(morfolin-4-¡l)etox¡]-1 /-/-inden-1 -ona;

127) 3-(2,4-difluorofenil)-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-(quinolin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

128) 3-(3,5-difluorofenil)-5-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

129) 5-(2-morfolinoetox¡)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

13) 5-(2-morfolinoetox¡)-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

131) 5-(2-morfol¡noetox¡)-3-fenM-2-p-toMI-1 /-/-inden-1 -ona;

132) 5-(2-morfolinoetoxi)-2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-fenil-1/-/-inden-1-ona;

133) 3-(3,5-difluorofenil)-5-[2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi]-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

134) 5-[2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi]-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

135) 5-[2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi]-3-fenil-2- 7-tolil-1 /-/-inden-1 -ona y

136) 5-[2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perazin-1-¡l)etox¡]-2-(3-fluoro-4-met¡lfen¡l)-3-fen¡l-1/-/-inden-1-ona.

18. El compuesto de la reivindicación 1, que es un derivado de ¡ndenona seleccionado entre los compuestos que se enumeran a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-fenil-2-(p¡ridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

45) 6-[2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)etoxi]-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

73) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etoxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;

74) 6-[2-(1,1 -dioxotiomorfolin-4-il)etoxi]-3-(3,5-difluoro-fenil)-2-(piridin-3-il)-1 /-/-inden-1 -ona;

82) 6-(2-morfolinoetoxi)-3-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1/-/-inden-1-ona;

97) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin3-il)-6-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]etoxi}-1H-inden-1-ona;

12) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]etoxi}-1H-inden-1-ona;

113) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-[2-(1,1 -dioxotiomorfolin-4-il)etoxi]-1 /-/-inden-1 -ona;

114) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etoxi]-1H-inden-1-ona; y 122) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]etoxi}-1H-inden-1-ona.

19. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad ósea, que comprende el compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 como un principio activo.

2. La composición de la reivindicación 19, en la que la enfermedad ósea se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, trastorno de crecimiento óseo, fracturas óseas, enfermedad periodontal, enfermedad de Paget, carcinoma metastático y artritis reumatoide.