Derivados de 7-azaindol como inhibidores selectivos de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Compuesto de fórmula I, **Fórmula**

donde

R1 y R2 son independientemente entre sí H,

A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo,R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH,

R5 y R6 son independientemente entre sí H, A, haloalquilo o Hal,

X es -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-,

Y es A, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, dio trisustituidos por Hal, A, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4,

alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7,

n es 1 ó 2 y

m es 0 ó 1,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de losmismos en todas las proporciones.

Derivados de 7-azaindol como inhibidores selectivos de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de 7-azaindol como inhibidores selectivos de la enzima 11-betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11β-HSD-1) y el uso de dichos compuestos para el tratamiento y prevención del síndrome metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos inmunitarios, hipertensión y otras enfermedades y afecciones.

Antecedentes de la invención Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de los receptores de hormonas esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroides en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

Se conocen muchas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11β-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (como cortisona y 11-deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11β-HSD1) se expresa ampliamente en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresión de la isoforma 2 (11β-HSD2) se limita a tejidos que expresan el receptor mineralocorticoide, como riñón, intestino y placenta. Por tanto, la inhibición de la 11β-HSD2 se asocia con efectos adversos graves, como hipertensión.

El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a insulina e hipertensión. La administración de inhibidores de la 11β-HSD1 disminuye el nivel de cortisol y otros 11βhidroxiesteroides en los tejidos diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas de cortisol y de otros 11β-hidroxiesteroides. De este modo, 11β-HSD1 es una posible diana para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden mejorar reduciendo la acción glucocorticoide. Por tanto, la inhibición de 11β-HSD1 puede usarse para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y otros 11β- hidroesteroides, como diabetes, obesidad, hipertensión o dislipidemia. La inhibición de la actividad 11β-HSD1 en el cerebro, por ejemplo, la reducción de los niveles de cortisol, también puede ser útil para tratar o reducir la ansiedad, la depresión, el deterioro cognitivo o la disfunción cognitiva relacionada con la edad (Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376) .

El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y muy conocida que también actúa como antagonista a la acción de la insulina en el hígado, con lo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la gluconeogénesis y a niveles elevados de glucosa en el hígado. Los pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892) . Además, se ha demostrado suficientemente que 11β-HSD1 tiene una función importante en la regulación del efecto glucocorticoide local y de producción de glucosa en el hígado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692) . En la publicación de Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se describió que la administración de carbenoxolona, un inhibidor inespecífico de la 11β-HSD1, daba lugar a la mejora de la sensibilidad hepática a la insulina en humanos.

Adicionalmente, el hipotético mecanismo de acción de la 11β-HSD1 en el tratamiento de la diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) , se reducían tras la administración de inhibidores de la 11β-HSD1. Además, se demostró que los niveles de glucemia y la producción hepática de glucosa se reducían en ratones que no expresan 11β-HSD1. Datos adicionales recopilados usando este modelo de ratones que no expresan el gen correspondiente también confirmaron que la inhibición de 11β-HSD1 no causará hipoglucemia, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929) .

Por tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11β-HSD1 es eficaz para el tratamiento, control y mejora de los síntomas de la diabetes, especialmente diabetes no dependiente de insulina (DMNDI, diabetes mellitus de tipo 2) y la administración regular de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11β-HSD1 retrasa o previene la aparición de diabetes, especialmente en humanos.

El efecto de niveles elevados de cortisol también se ha observado en pacientes que presentaban síndrome de Cushing, que es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con síndrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.

Niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, quizás debido a un aumento de la gluconeogénesis hepática. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico, como hipertensión arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y col., Diabetes, 2000, 49: 883-888) . En sujetos obesos, la actividad de la 11β-HSD-1 en el tejido adiposo está notablemente aumentada y se correlaciona positivamente con la masa corporal. También se ha publicado que la inhibición de la 11β-HSD1 en preadipocitos (células estromales) daba lugar a una disminución de su velocidad de diferenciación en adipocitos. Se prevé que esto tenga como resultado la disminución de la expansión (posiblemente reducción) de los depósitos de grasa epiploica, lo que puede inducir una reducción de la obesidad central (Bujalska, y col., Lancet 1997, 349: 1210-1213) .

Por tanto, la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11β-HSD1 es útil para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento prolongado con un inhibidor de la 11β-HSD1 también es útil para el retraso o prevención de la aparición de obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de 11β-HSD1 en combinación con dieta controlada y ejercicio.

Reduciendo la resistencia a la insulina y manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y prevención de las afecciones que acompañan a la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética.

Se prevé que la inhibición de la 11β-HSD1 en adipocitos maduros atenué la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1, por sus siglas en inglés) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Además, se ha encontrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción de los efectos glucocorticoides podría ser beneficiosa para el tratamiento o prevención de determinadas enfermedades cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31: 891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33: 1364-1368) .

Puesto que la hipertensión y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibición de la actividad 11β-HSD1 y la reducción de la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertensión, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11β-HSD1 de la presente invención también puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar, retrasar o prevenir la aparición de la aterosclerosis.

La enzima 11β-HSD1 también ha sido implicada en el proceso de control del apetito y, por tanto, se considera que tiene una función adicional en los trastornos relacionados con el peso. Es sabido que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno tanto sobre el aumento de la ingesta de alimento como sobre la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto sugiere que los glucocorticoides... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I,

Y

R

R

X

ON

() n R

R RI

R NN

donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo, R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH, R5 y R6 son independientemente entre sí H, A, haloalquilo o Hal, X es - (C) m-, -O-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-,

Y es A, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, di o trisustituidos por Hal, A, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, n es 1 ó 2 y 15 m es 0 ó 1, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente entre sí H, A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo,

R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH, R5 y R6 son independientemente entre sí H, A, haloalquilo o Hal, X es - (C) m-, -O-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-, Y es A, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, di o trisustituidos por Hal, A, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, 25 alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, n es 1 y m es 0 ó 1, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los

mismos en todas las proporciones.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente entre sí A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo, R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH, R5 y R6 son independientemente entre sí H, A, haloalquilo o Hal, X es - (C) m-, -O-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-, Y es A, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, di

o trisustituidos por Hal, A, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, n es 1 y m es 0 ó 1, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los

mismos en todas las proporciones.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente entre sí A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo, R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH, R5 y R6 son independientemente entre sí H o Hal, X es - (C) m-, -O-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-, Y es A, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, di o trisustituidos por Hal, A, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, n es 1 y m es 0 ó 1, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los

mismos en todas las proporciones.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente entre sí A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo, R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH, R5 y R6 son independientemente entre sí H, X es - (C) m-, Y es ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, di o trisustituidos por Hal, A,

alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, n es 1 y m es 0, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los

mismos en todas las proporciones.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente entre sí H, A, cicloalquilo, haloalquilo, Ar, heteroarilo o heterocicloalquilo, R3 y R4 son independientemente entre sí H, A, Hal u OH, R5 y R6 son independientemente entre sí H, A, haloalquilo o Hal,

es - (C) m-, -O-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-,

Y es A, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente mono, di o trisustituidos por Hal, A, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, o alquiloxilo R7R8NC1-4,

R7 y R8 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, n 2 y m es 0 ó 1, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los

mismos en todas las proporciones.

7. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo compuesto por: a) (2-fluorofenil) -[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona b) (4-metoxi-2-metilfenil) -[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona c) (Ciclohexil) -[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona d) (piridin-3-il) -[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona e) [3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-o-tolil-metanona f) (2-metil-2-fenil-1) -[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-propan-1-ona g) 4-dimetilaminofenil-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona h) (1-fenilciclopropil) -[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona i) 2- (4-clorofenil) -2-metil-1-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-propan-1-ona j) 2-metil-2-fenoxi-1-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-propan-1-ona k) (1-4 (clorofenil) ciclobutil-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona l) 2- (4-clorofenoxi) -2-metil-1-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -piperidin-1-il]-propan-1-ona m) 2-metil-1-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -piperidin-1-il]-2-[4- (5-trifluorometilpiridin-2-il) -piperazin-1-il]-propan

1. ona n) 4- (4-fluorofenoxi) -3, 3-dimetil-1-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -piperidin-1-il]-butan-1-ona o) 2- (4-clorofenil) -2-metil-1-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -piperidin-1-il]-propan-1-ona p) [1- (4-clorofenil) -ciclopropil]-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -piperidin-1-il]-metanona q) 4- (4-fluorofenoxi) -3, 3-dimetil-1-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-butan-1-ona r) 1- (4-fluorofenoxi) -ciclopropil]-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-metanona s) [1- (4-clorofenil) -ciclopropil]-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -piperidin-1-il]-metanona t) 2- (4-clorobencenosulfonil) -1-[3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -pirrolidin-1-il]-etanona y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

8. Método para la preparación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por

a) un azaindol de formula II, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, se formila para obtener el aldehído de fórmula III, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, dicho aldehído de fórmula III se hace reaccionar con cianoacetato de etilo seguido de la adición de Michael de cianuro, ciclación ácida y reducción con hidruro para obtener un pirrolidin-azaindol de fórmula IV, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente; la acilación de dicho pirrolidin-azaindol de fórmula IV, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, se realiza con ácido carboxílico activado de fórmula V, donde R1, R2, X e Y son como se definió anteriormente , para obtener el compuesto de fórmula I, donde R1, R2, R5, R6, X e Y son como se define anteriormente,

b) un azaindol de formula II, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, se condensa con una bromomaleimida de fórmula VI para obtener la pirrolidindiona de fórmula VII, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, la hidrogenación de dicha pirrolidindiona de fórmula VII seguida sucesivamente de desprotección bencílica y reducción con hidruro produce un pirrolidin-azaindol de fórmula IV, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, se realiza la acilación de dicho pirrolidin-azaindol de fórmula IV, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, con ácido carboxílico activado de fórmula V, donde R1, R2, X e Y son como se definió anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula I, donde R1, R2, R5, R6, X e Y son como se define anteriormente,

c) un azaindol de formula II, donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, se hace reaccionar en medio básico con una cetona de fórmula VIII, donde R3, R4 y n son como se definió anteriormente, para obtener una mezcla de olefinas de fórmulas IX y X, donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definió anteriormente; la hidrogenación de dichas olefinas de fórmulas IX y X donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definió anteriormente, seguida de la desprotección del grupo Boc produjo un pirrolidin-azaindol de fórmula XI, donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definió anteriormente, la acilación de dicho pirrolidin-azaindol de fórmula XI, donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definió anteriormente, se hace reaccionar con ácido carboxílico activado de fórmula V, donde R1, R2, X e Y son como se definió anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula I donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X e Y son como se definió anteriormente,

d) un resto X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y/o R8 según se define en la reivindicación 1, se convierte en otro resto X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y/o R8, p. ej., mediante la introducción de un grupo alquilo, o e) un compuesto de formula I se aísla y/o trata con un ácido o base, para obtener la sal del mismo.

9. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso como inhibidor de la enzima 11β-HSD1.

10. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento.

11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que estén causadas, mediadas y/o se propaguen por niveles elevados de cortisol.

12. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades o afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por síndrome metabólico, diabetes, especialmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos lipídicos como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o niveles elevados de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados por glucocorticoides sobre la función neuronal, como deterioro cognitivo, ansiedad o depresión, enfermedad neurodegenerativa, trastornos inmunitarios como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía y nefropatía.

13. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según una de la reivindicaciones 1 a 7.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque contiene uno o más compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes y vehículos fisiológicamente aceptables y principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7.

15. Conjunto (kit) compuesto de envases independientes de

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, y

b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más principios farmacéuticamente activos adicionales distintos a los compuestos según una de la reivindicaciones 1 a 7.

16. Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica, caracterizado porque uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes y vehículos sólidos, líquidos o semilíquidos y principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, se convierten en una forma de dosificación adecuada.