Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares que comprende los siguientes compartimientos:

- un compartimiento (i) que comprende como principio activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y

- un compartimiento (ii) que comprende como principios activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable;

caracterizado porque ambos compartimientos se encuentran aislados entre sí

Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares.

Campo de la técnica

La invención se encuadra en el sector técnico de las composiciones farmacéuticas para la prevención de los accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Más específicamente la invención se refiere a un comprimido bicapa que comprende una combinación de un compuesto de simvastatina, un compuesto de lisinopril y un compuesto de ácido fólico.

Estado de la técnica

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad y morbilidad en el mundo desarrollado y se está convirtiendo en la principal causa de mortalidad y morbilidad a nivel mundial. Aunque se conocen bien los factores de riesgo cardiovascular, el control de los mismos es sub-óptimo incluso en los países más desarrollados. Sin duda alguna, los cambios en la alimentación y el estilo de vida disminuyen el riesgo cardiovascular. Sin embargo, no se ha trabajado suficiente en identificar de la manera más eficiente y costo-efectiva de implementar esos cambios en el estilo de vida. Por otra parte, el tratamiento y la prevención de la enfermedad cardiovascular son caros y su coste está aumentando.

Es bien conocido que el bajo cumplimiento de los tratamientos prescritos y auto-administrados es un gran problema en el tratamiento de las enfermedades crónicas, como es el caso de la enfermedad cardiovascular. En los países desarrollados, se estima que el cumplimiento a los tratamientos crónicos es del 50%. Las implicaciones del pobre cumplimiento del tratamiento son importantes tanto para el individuo como para la sociedad. Para el paciente se reducen los beneficios del tratamiento, dando lugar a un infra-tratamiento, dificultando al médico la evaluación de la eficacia y la determinación de la mejor dosificación. Para la sociedad, el pobre cumplimiento conlleva la generación de desechos químicos, el aumento del costo sanitario y la automedicación.

La complejidad de la dosificación y los efectos adversos son los factores relacionados con el medicamento que más influencia tienen en el cumplimiento de la prescripción. Tanto la complejidad de la dosificación como los efectos adversos incrementan de manera rápida con el uso de múltiples terapias para la enfermedad a tratar o por el tratamiento de más de una enfermedad en el mismo paciente, dando lugar a un menor cumplimiento de la medicación.

En este contexto, Wald y Law (Br. Med. J. 326, No. 7404, 1419-23, 2003) acuñaron el término "polypill" (polipíldora) referido a la hipotética combinación de fármacos tales como estatinas, antihipertensivos, aspirina y vitaminas, como el ácido fólico, para ser usados en un comprimido único diario. Estos autores recomendaron el uso de la polipíldora como una manera de evitar las complicaciones de la enfermedad cardiovascular con unas reacciones adversas mínimas en base a meta-análisis llevados a cabo con estudios clínicos de corta duración. De este modo la prevención cardiovascular basada en la polipíldora conteniendo diversos componentes eficaces en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular evitarían una alta proporción de cardiopatias isquémicas e ictus. Concluyeron que la estrategia de la polipíldora sería segura y que su uso generalizado tendría un impacto superior en la prevención de las enfermedades cardiovasculares en los países occidentales que cualquier otra intervención y estimaron que la polipíldora podría llegar a reducir la incidencia de la enfermedad coronaria y del ictus en un 88 y un 80% respectivamente.

Los autores analizaron los pacientes más adecuados para tomar la polipíldora. Serían candidatos los pacientes que hubieran padecido un síndrome coronario agudo o un ictus isquémico, pacientes con angina crónica estable, episodios isquémicos transitorios, y diabéticos. Entre la población sin enfermedad previa, el factor más determinante es la edad. Como que el 96% de las muertes por síndrome coronario agudo o ictus sucede en mayores de 55 años, el tratamiento preventivo de los mayores de 55 años evitaría casi todas esas muertes. Es decir, la mejor estrategia sería tratar a todos los pacientes con enfermedad isquémica y a todos los mayores de 55 años.

En esta dirección, se han publicado diversas patentes acerca de polipíldoras para la prevención cardiovascular.

La patente US6576256 cubre la combinación de un hlpocolesterolemiante, un inhibidor del sistema renína-angiotensina, aspirina y al menos una vitamina elegida entre vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.

La solicitud de patente WO0115674 cubre el uso de un agente inhibidor del sistema renina-angiotensina, un agente hipolipemiante, un diurético y aspirina.

La solicitud de patente WO0176632 cubre la combinación de hidroclorotiazida, atenolol y enalapril como agentes antihipertensivos, atorvastatina como agente regulador de lípidos, aspirina como antiagregante plaquetario y ácido fólico para rebajar los niveles séricos de homocisteína.

La solicitud de patente WO03020243 cubre la combinación de un agente hipolipemiante, un inhibidor de la renina-angiotensina y aspirina.

La solicitud de patente WO2004080488 cubre la combinación de aspirina, un inhibidor de la HMG CoA reductasa y una sustancia antihipertensiva.

La solicitud de patente WO2005011586 cubre la combinación de un antagonista de los receptores ß-adrenérgicos o un diurético, o ambos, un hipocolesterolemiante, un inhibidor del sistema renina-angiotensina y aspirina.

La solicitud de patente WO2005025673 cubre una combinación de un hipoglicemiante de la familia de las biguanidas, un hipolipemiante y un antihipertensivo.

Por otra parte, la simvastatina es uno de los inhibidores de la HMG CoA reductasa más ampliamente prescritos en la terapia de la hipercolesterolemia. Presenta además la ventaja frente a otros compuestos de su familia de que sus impurezas son bien conocidas tanto cualitativa- como cuantitativamente.

Análogamente, el lisinopril es uno de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más ampliamente prescritos en la terapia de la hipertensión. Desde el punto de vista farmacotécnico presenta la ventaja frente a otros compuestos de su familia de que se obtiene con menos impurezas y de que es uno de los más solubles en agua, lo cual redunda en una mayor facilidad de absorción.

A su vez, existe una evidencia creciente de que los altos niveles de homocistefna están asociados a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria y cerebrovascular isquémicas. En este sentido, el ácido fólico se considera un regulador o normalizador de los valores elevados de homocisteína. El mecanismo de la asociación es desconocido, pero es bien conocido que el ácido fólico disminuye los niveles plasmáticos de homocisteína al aumentar su catabolismo.

No existe ningún artículo que haga referencia a la combinación de estos tres principios activos, ya sea a nivel de farmacología o de clínica, entendiendo por combinación tanto la administración de los tres componentes en una sola forma farmacéutica como la administración concomitante de los tres en varias formas. Tampoco existe ninguna patente que ejemplifique dicha combinación, ya sea la formulación de los tres compuestos como principios activos únicos en una sola forma farmacéutica o bien la administración concomitante de los tres por separado.

Así, parece recomendable disponer de una combinación de simvastatina, lisinopril y ácido fólico que comprenda en una y misma forma farmacéutica una dosificación óptima de los tres principios activos para la prevención de los accidentes cardiovasculares en la población de alto riesgo. En particular, son poblaciónes de alto riesgo las personas mayores de 55 años, los enfermos con historia de angor pectoris, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o restenosis, los fumadores, los obesos y los sedentarios.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la forma y las dimensiones estándar de un comprimido bicapa objeto de la presente invención de 360 mg.

La Figura 2 muestra el perfil de liberación in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido bicapa elaborado por compresión directa y de los principios activos por separado...

1. Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares que comprende los siguientes compartimientos:

caracterizado porque ambos compartimientos se encuentran aislados entre sí.

2. Un comprimido según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable es simvastatina libre, el compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable se elige entre lisinopril libre y lisinopril dihididrato y el compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable se elige entre ácido fólico libre y ácido fólico dihidrato.

3. Un comprimido según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto simvastatina libre está presente en una cantidad comprendida entre 2.5 y 20 mg, ambos inclusive, lisinopril dihidrato o lisinopril libre está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 10 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está presente en una cantidad comprendida entre 0.1 y 1 mg, ambos inclusive; o la simvastatina libre está presente en una cantidad comprendida entre 5 y 10 mg, ambos inclusive, lisinopril dihidrato o lisinopril libre está presente en una cantidad comprendida entre 2.5 y 5 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está presente en una cantidad comprendida entre 0.2 y 0.5 mg, ambos inclusive.

4. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que se obtiene por compresión directa y

- el compartimiento (i) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y

- el compartimiento (ii) además comprende como excipientes un agente diluyente, un agente disgregante, un agente deslizante y un agente antiadherente.

5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque:

- el agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maiz, el talco, el trisilicato de magnesio y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maiz, el caolín, la bentonita y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente antiadherente del compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. =q 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita y agentes similares y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 95% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. =q 6000, y sus mezclas.

6. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se obtiene por granulación por vía húmeda y:

- el compartimiento (i) comprende además como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente solubilizante, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y

- el compartimiento (ii) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante y un agente antiadherente.

7. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque:

- el agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la cospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maiz, el talco, el trisilicato de magnesio y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente aglutinante del compartimiento (i) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido ente el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente solubilizante del compartimieno (i) se elige entre el lauril sulfato sódico, el polisorbato 80, los glicéridos de lauroilo macrogol-32, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes solubilizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 3% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente antiadherente el compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. =q 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102 y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 50% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente aglutinante del compartimiento (ii) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive.

- el agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. =q 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

8. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque además comprende un recubrimiento protector de la luz y la humedad.

9. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 8 donde el recubrimiento protector de la luz y la humedad se efectúa mediante polímeros formadores de cubierta.

10. Un comprimido según la reivindicación 9, caracterizado porque los polímeros formadores de cubierta se eligen entre un polímero acrílico y un derivado celulósico.

11. Un comprimido según la reivindicación 10, caracterizado porque el polímero acrílico es el copolímero metacrílico butilado básico, o el derivado celulósico se elige entre la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa y sus mezclas.

12. Un comprimido según la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende opcionalmente uno o más lubrificantes, uno o más plastificantes, uno o más opacificantes.

13. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene un peso total comprendido entre 150 y 400 mg, ambos inclusive, o entre 180 y 380 mg, ambos inclusive.

14. El uso de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para la prevención de accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizado porque los pacientes de alto riesgo son seres humanos mayores de 55 años, enfermos con historia de angor pectoris, ictus, arteriosclerosis,, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de hemocisteina elevados, paro cardiaco o restenosis, personas fumadoras, personas obesas y personas sedentarias.