Bencimidazoles 2-sustituidos.

Un compuesto que tiene la fórmula

o la fórmula

una sal de adición o una forma esteroquímicamente isómera de los mismos,

en las que Q es hidroxi, alquil C1-6-carbonil-amino, carboxilo; cada Alk representa independientemente alcanodiilo de C1-6;

R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo de C1-6;

R3 es hidrógeno y R4 es Ar2;

Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di (alquil

C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, hidroxi-alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C1-6) -amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono-o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di (alquil C1-6) aminosulfonilo.

Bencimidazoles 2-sustituidos

La presente invención se refiere a bencimidazoles 2-sustituidos que tienen actividad inhibidora de la replicación del virus respiratorio sincitial (RSV) . Se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como ingrediente activo, así como a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

El RSV o Virus Respiratorio Sincitial humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia de Paramixoviridae, subfamilia Pneumoviridae, junto con el virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades de las vías respiratorias en personas de todas las edades por todo el mundo. Es la causa principal de enfermedad de las vías respiratorias inferiores durante la infancia y la niñez. Alrededor de la mitad de todos los niños se enfrentan al RSV en su primer año de vida, y casi todos dentro de sus dos primeros años. La infección en los niños pequeños puede causar deterioro pulmonar que persiste durante años, y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica posteriormente en la vida (respiración sibilante crónica, asma) . Los niños de mayor edad y los adultos sufren a menudo de un resfriado común (fuerte) después de la infección por RSV. En la edad avanzada, la susceptibilidad aumenta de nuevo, y el RSV ha sido implicado en cierto número de brotes de neumonía en los ancianos que da como resultado una mortalidad importante.

La infección con un virus de un subgrupo dado no protege contra una infección subsiguiente con un aislado de RSV del mismo subgrupo en la estación invernal siguiente. La reinfección con RSV es por tanto común, a pesar de la existencia de únicamente dos subtipos, A y B.

Hoy en día han sido aprobados solamente tres fármacos para uso contra la infección por RSV. Un primer fármaco es ribavirina, un análogo de nucleósido, que proporciona un tratamiento de aerosol para la infección grave por RSV en niños hospitalizados. La vía de administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad) , el coste y la eficacia muy variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a ser utilizados de manera preventiva.

Otros intentos por desarrollar una vacuna segura y eficaz contra el RSV han fracasado hasta ahora en todos los casos. Las vacunas desactivadas fallaban en la protección contra la enfermedad, y de hecho en algunos casos intensificaban la enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han probado vacunas vivas atenuadas, con éxito limitado. Existe claramente necesidad de un fármaco eficaz no tóxico y fácil de administrar contra la replicación del RSV.

En los documentos WO 01/00611, WO 01/00612 y WO 01/00615 se han descrito grupos de bencimidazoles e imidazopiridinas como inhibidores de la replicación del RSV. Los compuestos de la presente invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior tanto en términos de estructura química como en perfil de actividad.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del RSV, que pueden representarse por la fórmula (Ia) :

o de la fórmula (I-b) :

una sal de adición o una forma esteroquímicamente isómera de los mismos, en las que

Q es hidroxi, alquil C1-6-carbonil-amino, carboxilo;

cada Alk representa independientemente alcanodiilo de C1-6;

R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo de C1-6;

R3 es hidrógeno y R4 es Ar2;

Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, hidroxi-alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C1-6) -amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono-o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di (alquil C1-6) aminosulfonilo.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) , o una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de RSV. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación de RSV en un animal de sangre caliente, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) , o una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

Como se usó anteriormente y en lo sucesivo, “polihaloalquilo de C1-6”, como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihaloalquiloxi de C1-6, se define como alquilo de C1-6 mono- o polihalosustituido, en particular alquilo de C1-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halo, tales como metilo o etilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También se incluyen los grupos de perfluoroalquilo de C1-6, que son grupos alquilo de C1-6 en los cuales todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de fluoro, por ejemplo pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo en la definición de polihaloalquilo de C1-4, los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes.

Un grupo hidroxialquilo de C1-6 cuando se sustituye en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferiblemente es un grupo hidroxialquilo de C2-6 en el que el grupo hidroxi y el oxígeno o el nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono.

Como se usa aquí, “alquilo de C1-6”, como un grupo o parte de grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metilo, 1-propilo; “alquilo de C1-6” engloba radicales alquilo de C1-4 y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo, y similares. De interés entre alquilo de C1-6 es alquilo de C1-4.

El término “alquenilo de C2-6”, como un grupo o parte de grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo) , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, y similares. De interés entre alquenilo de C2-6 es alquenilo de C2-4.

El término “alquinilo de C2-6”, como un grupo o parte de grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, y similares. De interés entre alquinilo de C2-6 es alquinilo de C2-4.

Como se usa aquí anteriormente, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.

El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

Debe indicarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar situadas en cualquier resto de este tipo con tal de que sea químicamente estable.

Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles, a no ser que se indique de otro modo. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

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1. Un compuesto que tiene la fórmula

o la fórmula

una sal de adición o una forma esteroquímicamente isómera de los mismos, en las que Q es hidroxi, alquil C1-6-carbonil-amino, carboxilo; cada Alk representa independientemente alcanodiilo de C1-6;

R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo de C1-6;

R3 es hidrógeno y R4 es Ar2;

Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di (alquil

C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, hidroxi-alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C1-6) -amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono-o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di (alquil C1-6) aminosulfonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-a) :

en la que Q, R1, Alk y R2, R4 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es piridilo sustituido con hidroxi y alquilo de C1-6.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada Alk es metileno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 eshidrógeno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 ó 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, y alquil C1-6-oxi.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, como ingrediente 5 activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un derivado de bencimidazol de fórmula (II) con una amina de fórmula (III) como en el siguiente 10 esquema de reacción:

en el que W es un grupo saliente apropiado;

(b) llevar a cabo un proceso de aminación reductora partiendo de un aldehído o cetona de fórmula (IV) en la que Alk’ tiene el mismo significado del radical Alk, pero carece de un átomo de hidrógeno, intermedio (IV) el cual se hace reaccionar con la amina (III) en presencia de un agente reductor:

en el que, en los esquemas anteriores, Q, Alk, R1, R2, R3, R4 tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores;

(c) convertir un compuesto de fórmula (I) en su forma de sal mediante tratamiento con una base o ácido, o por el contrario, convertir una forma de sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma libre mediante tratamiento con un ácido o base.