Derivados de imidazotiazol e imidazopirazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para tratar la agregación plaquetaria.

Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

W es O;

R0 es R1;

Y es S o -CR8=CR9-;

R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

H,

halo

alquilo C1-C2,

ciclopropilo

alcoxi C1-C2,

alquiltio C1-C2,

halo alquilo C1-C2-, que contiene de 1 a 5 halógenos, en donde halo es F o Cl, y

halo cicloalquilo C3-C4

R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

H,

flúor,

cloro,

alquilo C1-C3,

alcoxi C1-C2 y

haloalquilo C1-C2;

siempre que al menos uno de R1, R8 y R9 sea distinto de H;

R2 es H;

X1 se selecciona del grupo que consiste en CH o N;

X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de CR3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, OCF3 y haloalquilo C1-C2, que contiene de 1 a 5 halógenos;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y metilo;

**(Ver fórmula)**

es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre tiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol y triazol;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, alcoxicarbonilo C1-C4, (C=O)NR11R12 y alquilo C1-C5 sustituido con de 0 a 7 grupos seleccionados independientemente de halo, CF3, OCF3, OH, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C4, dialquilaminofenil C1-C4-alquilo C1-C4-, (dialcoxi C1-C4-alquil C1-C4)-alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y alquiltio C1-C4 o R6 es B-D-, en donde D es un enlazador que se selecciona entre:

un enlace simple,

**(Ver fórmula)**

alquileno C1-C4 sustituido con de 0 a 4 grupos seleccionados independientemente de halo u OH,

alquilenoxi C1-C4,

alquenileno C2-C6 y

B se selecciona del grupo que consiste en:

arilo C6-C10 sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi -C1-C4, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro, NR11R12, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14 y heteroarilo de 5-6 miembros,

heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro, NR11R12, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, heteroarilo de 5-6 miembros y (CH2)fenilo,

heterociclilo de 4 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, y sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, -(CHR13)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 y CF2CH3; NR13S(O)R14, NR13SO2R14, -(CHR13)n1-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3 y CF2CH3; OH, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, dialquilamino C1-C4-alquilo C1-C4, NR11R12, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilcarbonilo C1-C4, arilcarbonilo C6-C10, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14 y arilo C6-C10 sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, alcoxicarbonilo C1-C4, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3 y CF2CH3;

cicloalquilo C3-C6 que puede contener insaturación, sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, oxo, hidroxialquilo C1-C4, arilo C6-C10, COOH, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4, (C=O)NR11R12 y alquilo C1-C4 y espirocicloalquilo C5-C11 que puede contener insaturación y que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S y que se sustituye con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, hidroxialquilo C1-C4, arilo C6-C10 y alquilo C1-C4;

R11 y R12 se seleccionan, en cada caso, independientemente entre el grupo que consiste en: H,

alquilo C1-C4,

haloalquilo C1-C4,

alquenilo C2-C4,

-(CR14R14)n1-fenilo sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, dialquilamino C1-C4 y ciano,

-(CHR13)n1-cicloalquilo C3-C6 sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, hidroxialquilo C1-C4 y alquilo C1-C4, -(CHR13)n1-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, oxo, hidroxialquilo C1-C4 y alquilo C1-C4,

-(CHR13)n1-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, hidroxialquilo C1-C4 y alquilo C1-C4,

dialquilamino C1-C4-alquilo C1-C4,

dialcoxi C1-C4-alquilo C1-C4,

hidroxialquilo C1-C4,

cianoalquilo C1-C4,

alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4,

alcoxicarbonil C1-C4-alquilo C1-C4,

alcoxicarbonilo C1-C4,

alquilcarbonilo C1-C4,

fenilcarbonilo;

alcoxicarbonilamino C1-C4-alquilcarbonilo C1-C4 y

dialquilamino C1-C4-alquilcarbonilo C1-C4,

de manera alternativa, R11 y R12, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene átomos de carbono, sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, oxo, hidroxialquilo C1-C4, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR13, O y S(O)p;

R13 se selecciona, en cada caso, independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y -(CH2)fenilo;

R14 se selecciona, en cada caso, independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4-, alcoxicarbonilamino C1-C4- y -(CH2)n1fenilo sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciclopropilo, CF3, OCF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, OCHF2, dialquilamino C1-C4 y ciano;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C2, que contiene de 1 a 5 halógenos;

n1, en cada caso, se selecciona de 0, 1, 2 o 3 y

p, en cada caso, es independientemente 0, 1 y 2.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E17172927.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RUEDIGER EDWARD H., MILLER, MICHAEL M., DUBE,LAURENCE, BANVILLE,JACQUES, REMILLARD,ROGER, PRIESTLEY,ELDON SCOTT, LAWRENCE,Michael R, DEON,Daniel H, GAGNON,MARC, POSY,SHOSHANA L, WONG,PANCRAS C, GUY,JULIA, MAXWELL,BRAD D.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/433 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiadiazoles.
  • A61K31/4355 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D487/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

PDF original: ES-2770026_T3.pdf

 

Derivados de imidazotiazol e imidazopirazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para tratar la agregación plaquetaria.

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