Inhibidores del proteasoma y procedimientos de uso de los mismos.

Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, forma estereoisomérica o tautomérica del mismo,

en el que: R1 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o cicloalquilo C3-C7; R2 es H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 o -(CH2)eCH(R7)ZR8; a, b y c son cada uno, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; d y e son cada uno, independientemente, 0, 1, 2, 3 ó 4; R4 es H o alquilo C1-C10; R5 y R6 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo o un grupo protector de amino; alternativamente, R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocarbociclilo; R7 es H o alquilo C1-C10; R8 es H, alquilo C1-C10, alquil-S(=O)2-, aril-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H o un grupo protector; R9 es H, alquilo C1-C10, carbociclilo o heterocarbociclilo; R10 es H, alquilo C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, alquil(C1-C10)-C(=O)-, alquenil(C2-C10)-C(=O)-, alquinil (C2-C10)-C(=O)-, carbociclil-C(=O)-, heterocarbociclil-C(=O)-, carbociclilalquil-C(=O)-, heterocarbociclilalquil- C(=O)-, alquil(C1 -C10)-S(=O)2-, carbociclil-S(=O)2-, heterocarbociclil-S(=O)2-, carbociclilalquil- S(=O)2-, heterocarbociclilalquil-S(=O)2-, alquil(C1-C10)-NHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterocarbociclil- NHC(=O)-, carbociclilalquil-NHC(=O)-, heterocarbociclilalquil-NHC(=O)-, alquil(C1-C10)-OC(=O)-, carbociclil- OC(=O)-, heterocarbociclil-OC(=O)-, carbociclilalquil-OC(=O)-, heterocarbociclilalquil-OC(=O)-, alquil (C1 -C10)-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, carbociclil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, heterocarbociclil-NH-C(=O)-NHS (=O)2-, alquil(C1-C10)-S(=O)2-NH-C(=O)-, carbociclil-S(=O)2-NH-C(=O)-, heterocarbociclil-S(=O)2-NHC(= O)- o un grupo protector de amino; en el que R10 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3, R23; alternativamente, R9 y R10 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R23; Y es H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 o un grupo protector de guanidino; R11 es alquilo C1-C6, arilo o NR12R13; R12 y R13 son, independientemente, H, alquilo C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo o un grupo protector de amino; alternativamente, R12 y R13 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocarbociclilo; Z es O, S, Se o Te; Q es -B(OH)2, -B(OR14)2 o un éster borónico cíclico en el que dicho éster borónico cíclico contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, y, opcionalmente, un heteroátomo que puede ser N, S u O; R14 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo; X es RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- o RA; RA es alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con R20; alquenilo C2-C20 opcionalmente sustituido con R20; alquinilo C2-C20 opcionalmente sustituido con R20; carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; o heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; R20 se selecciona del grupo que consiste en: -CN, halógeno, haloalquil-, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O) NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, ftalimido, -(O-alquil)r-OH, -(O-alquil)r- (O-alquilo), -OR20c, -SR20c, -O-alquil-R20c, -S-alquil-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; y heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; R20a es alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20; en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, OH, CN, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, alcoxi(C2-C8)alcoxilo, arilo, heteroarilo o -NHR20b; R20b es un grupo protector de amino; R20c es carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22; o heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22; R21 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, -OR21a, -SR21a, -CN, halógeno, haloalquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NHC(=O)O-alquilo, -NHC(=O)alquilo, -COOH, -C(=O)O-alquilo, -C(=O)alquilo, -C(O) H, -S(=O)-alquilo, -S(=O)2-alquilo, -S(=O)-arilo, -S(=O)2-arilo, carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22 y heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22; R21a es H, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, carbociclilo o heterocarbociclilo; R22 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, fenilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alquil-OC(=O)NH-, aril- OC(=O)NH-, alquil-C(=O)NH-, alquil-C(=O)O-, (alquil-O)r-alquilo, HO-(alquil-O)r-alquil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, H2NS(=O)- y H2NS(=O)2-; R23 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, haloalquilo, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)OR23a, -C(=O)N(R23a)2, ureido, -OR23a, -SR23a, -S(=O)-(alquilo C1-C6), -S(=O)2-(alquilo C1-C6), -S(=O)-arilo, -S(=O)2-arilo, -S(=O)2-N(R23a)2; carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R24; y heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R24; R23a es H o alquilo C1-C6; alternativamente, dos R23a pueden combinarse, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros; y R24 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alquil-OC(=O)NH-, aril- OC(=O)NH-, alquil-C(=O)NH-, alquil-C(=O)O-, (alquil-O)r-alquilo, HO-(alquil-O)r-alquil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, H2NS(=O)- y H2NS(=O)2-; y r es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; con la condición de que cuando Q es un éster borónico de 1,1,2,2-tetrametiletanodiol, entonces X no es aralquiloxicarbonilo; con la condición de que cuando Q es un éster borónico de 1,1,2,2-tetrametiletanodiol y R1 es cicloalquilo, entonces R2 no es -CH2CONH2; y con la condición de que cuando X es RAC(=O)-, RA es un alquilo de cadena lineal C4-C15 sustituido con R20 y R20 es -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b o ftalimido; entonces R2 no es -(CH2)a CH2NHC(=NR4)NH-Y, en el que Y es H, -CN, -NO2 o un grupo protector de guanidino.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/026407.

Solicitante: MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC..

Inventor/es: CHATTERJEE, SANKAR, OLIVA, AMBROGIO, MENTA, ERNESTO, IQBAL, MOHAMED, BERNAREGGI,ALBERTO, CASSARA,PAOLO,G, FERRETTI,EDMONDO, MESSINA MCLAUGHLIN,PATRICIA,A, BERNARDINI,RAFAELLA, DE NUNARI,SERGIO, D'ARASMO,GERMANO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07F5/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Compuestos de boro.

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