Utilización de ésteres de ácidos amidoxima-carboxílicos y de ésteres de ácidos N-hidroxiguanidino-carboxílicos para la preparación de profármacos.

Utilización de un éster de ácido amidoxima-carboxílico de la fórmula (I) o de un éster de ácido N-hidroxiguanidinocarboxílico de la fórmula (II)**Fórmula**

siendo n ≥

0,..., 12, y escogiéndose R1 entre el conjunto que se compone de hidrógeno, un radical alquilo y un radical arilo y unas sales de éstos, como reemplazo de una o varias funciones de amidina, N-hidroxiamidina (amidoxima), guanidina o respectivamente N-hidroxiguanidina de una sustancia medicamentosa en unos medicamentos destinados al mejoramiento de la solubilidad y/o la biodisponibilidad de la sustancia medicamentosa, caracterizado por que

la sustancia medicamentosa se escoge entre el conjunto que se compone de

las sustancias inhibidoras de proteasas, siendo la sustancia inhibidora de una proteasa una sustancia inhibidora de la trombina, una sustancia inhibidora del factor Xa, del factor VII o de todas las proteasas de la cascada de coagulación, o una sustancia inhibidora de la matriptasa, los compuestos intercaladores de ADN y ARN, las sustancias inhibidoras de enzimas víricas y del agente antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato.

Utilización de ásteres de ácidos amidoxima-carboxílicos y de ásteres de ácidos N-hidroxiguanidino-carboxílicos para la preparación de profármacos

El presente invento se refiere a una utilización de un áster de un ácido amidoxima-carboxílico en el caso de un procedimiento para el mejoramiento de la biodisponibilidad de unos medicamentos, que tienen por lo menos una o varias funciones de amidina, guanidina, N-hidroxiamidina (amidoxima) o respectivamente N-hidroxiguanidina, y a unos medicamentos que contienen unas sustancias medicamentosas correspondientemente modificadas.

Las N-hidroxiamidinas (amidoximas) y las N-hidroxiguanidinas constituyen unos conocidos principios de profármacos para el aumento de la biodisponibilidad por vía oral de las amidinas [Clement, B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und anderen Erkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden (Métodos para el tratamiento y la profilaxis de la neumonía causada por Pneumocystis carinii (PCP) y de otras enfermedades, así como unos compuestos y unas formulaciones para su uso en dichos métodos. P 432444.4, 1993] y unas guanidinas.

Las composiciones farmacéuticas, que contienen una sustancia activa con una o varias funciones de amidinas o guanidinas, no muestran casi ningún efecto farmacológico en el caso de un uso por vía oral. La premisa para un efecto terapéutico de una sustancia activa después de una administración por vía oral la constituye su absorción desde el tracto gastrointestinal. El mecanismo más importante de un tal efecto es la difusión pasiva. El grado de la resorción por la ruta de la difusión pasiva es dependiente de la lipofilia y, por consiguiente, también dependiente de la acidez y de la basicidad de la sustancia activa.

Unos compuestos de carácter fuertemente básico, tales como las amidinas y las guanidinas, se presentan casi totalmente protonados en el estómago (valor del pH 1) y en el intestino delgado (valor del pH 6,4). Una resorción después de una administración por vía oral, que requiere el paso a través de las bicapas lipídicas de las membranas del tracto intestinal, se efectúa por lo tanto sólo en muy escasa medida.

Otro problema en el caso del tratamiento medicamentoso de muchas enfermedades es la necesidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica constituye una barrera efectiva en lo que respecta a la resorción de sustancias dentro del cerebro. Ella asegura la absorción selectiva e impide la penetración de ciertas sustancias. Además de esto, la barrera hematoencefálica funciona no sólo como una barrera física, sino también como una barrera enzimática. En la penetración de ciertas sustancias en el cerebro participan diversos procesos. En el comercio se encuentran, en comparación con otras indicaciones, sólo unos pocos medicamentos que desarrollan su efecto en el sistema nervioso central (acrónimo SNC). Entre éstos, la parte predominante accede por difusión al SNC. Por esta vía se tratan unas enfermedades tales como la epilepsia, los dolores crónicos o las depresiones. Otros graves trastornos funcionales tales como, por ejemplo, los tumores cerebrales o la esclerosis lateral amiotrófica todavía no se pueden tratar hoy en día [PARDRIDGE, W. M. NeuroRx2005, 2, 3-14]. Con el fin de poder superar la barrera hematoencefálica mediante una difusión pasiva, una sustancia tiene que ser lipófila, tiene que poseer un peso molecular más pequeño que 400-500 Da, y tiene que presentarse en estado no cargado eléctricamente. Con el fin de resorber específicamente unas moléculas pequeñas, tales como las de la glucosa o los aminoácidos, diversos sistemas transportadores, tales como por ejemplo los transportadores de nucleósidos, los transportadores de influjo y eflujo para aniones orgánicos, los transportadores de glucosa, los transportadores de péptidos y los transportadores de aminoácidos son expresados junto a la barrera hematoencefálica [TAMAI, I.; TSUJI, A. J Pharm Sci 2000, 89, 1371-1388 UND DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656], Unas moléculas más grandes, tales como las del receptor de insulina o de transferrina que contiene hierro, son absorbidas por la vía del transporte mediado por un receptor. En este caso, especialmente los receptores de la insulina y de la transferrina desempeñan un gran cometido [DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656; PARDRIDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105]. Con el ejemplo del aminoácido L-dopa se ha aprovechado un principio de un profármaco, para que la doparnina, una catecolamina que es soluble en agua, pueda superar la barrera hematoencefálica. El transporte tiene lugar por medio del transportador de aminoácidos LAT1 (en inglés "large neutral amino acid transporter", transportador de aminoácidos neutros grandes). Después del paso se efectúa la descarboxilación para dar la doparnina [PARDRIDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105],

Las diamidinas se emplean como unas sustancias antiparasitarias contra la malaria, contra la neumonía de Pneumocystis jiroveci (anteriormente carinii), contra la tripanosomiasis (la enfermedad del sueño africana) y contra la leishmaniasis [WERBOVETZ, K. CurrOpin Investig Drugs 2006, 7, 147-157], En particular en los países en vías de desarrollo, estas enfermedades constituyen un problema que se debe de tomar en serio con unas elevadas tasas de mortalidad.

En el comercio se encuentran tres diamidas que se deben aplicar por vía parenteral. La pentamidina (Pentacarinat®) se emplea ya desde hace 60 años en el estadio precoz de la enfermedad del sueño africana. En el 2a estadio de la enfermedad del sueño africana, el estadio meningoencefalítico, ya no se presenta ninguna actividad, puesto que no se puede atravesar con éxito la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, se tienen que administrar ciertos compuestos

de arsénico, que son muy tóxicos. Existe una deficiencia de unas sustancias medicamentosas que actúen en el 2a estadio de la enfermedad del sueño africana.

Ha de suponerse que todas las sustancias activas, que tienen una amidina o una guanidina como un grupo funcional, manifiestan una insuficiente resorción en el caso del uso por vía oral, cuando éstas sólo pueden ser absorbidas mediante una difusión pasiva.

Unas sustancias medicamentosas con ácidos carboxílicos están muy ampliamente propagados y se pueden usar también como unas formas medicamentosas por vía oral. En el presente caso se han de mencionar todos los agentes analgésicos tomados del conjunto que se compone de los derivados de los ácidos acético, propiónico y salicílico.

Los derivados hidroxilados en N, tales como las amidoximas y las N-hidroxiguanidinas, muestran una basicidad más pequeña mediante la introducción del átomo de oxígeno. En condiciones fisiológicas, ellos no se presentan protonados. La benzamidoxima constituye un compuesto modelo para muchas sustancias medicamentosas, que contienen una función de amidoxima [Clement, B. Drug Met Rev 2002, 34, 565-579],

La pentamidina y el diminazen constituyen unas diamidinas y no son resorbidos después de una aplicación por vía oral. Por lo tanto, ellas fueron transformadas en profármacos de amidoxima (véase el documento de solicitud de patente alemana DE 10 2006 034 256.9).

Con el ejemplo de la pentamidina se pone de manifiesto que con la transformación en el éster de pentoxima va acompañada también una disminución de la solubilidad. Probablemente este hecho constituye también la causa de que la biodisponibilidad de la pentamidina no sea de ciento por ciento después de una aplicación por vía oral del éster de pentoxima [Clement B.; Bürenheide A.; RieckertW.; Schwarz J. ChemMedChem 2006, 1, 1260-7],

Por lo demás, la disminuida solubilidad en agua conduce a la desventaja de que ya no sea posible realizar una administración del medicamento mediante la inyección de unas soluciones acuosas. Este hecho constituye un problema en particular cuando ya no entre en cuestión una administración por vía oral.

Por lo tanto, es una misión del presente invento aumentar la solubilidad en agua y por consiguiente también la biodisponibilidad por vía oral de unas sustancias, que habían sido transformadas en profármacos de la amidoxima o respectivamente de la N-hidroxiguanidina.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la utilización conforme al invento con las características de acuerdo con la reivindicación 1. Las reivindicaciones subordinadas indican unas realizaciones ventajosas del

invento.

Descripción del invento

Conforme al invento se propone utilizar unos ásteres de ácidos amidoxima-carboxílicos... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un éster de ácido amidoxima-carboxílico de la fórmula (I) o de un áster de ácido N-hldroxiguanidino- carboxílico de la fórmula (II)

íD m

nh2

siendo n = 0,..., 12, y escogiéndose Ri entre el conjunto que se compone de hidrógeno, un radical alquilo y un radical arilo y unas sales de éstos, como reemplazo de una o varias funciones de amldlna, N-hldroxiamidina (amidoxima), guanidina o respectivamente N-hidroxiguanidina de una sustancia medicamentosa en unos medicamentos destinados al mejoramiento de la solubilidad y/o la biodisponibilidad de la sustancia medicamentosa,

10 caracterizado por que

la sustancia medicamentosa se escoge entre el conjunto que se compone de

las sustancias inhibidoras de proteasas, siendo la sustancia inhibidora de una proteasa una sustancia Inhibidora de la trombina, una sustancia inhibidora del factor Xa, del factor Vil o de todas las proteasas de la cascada de coagulación, o una sustancia inhibidora de la matriptasa, los compuestos intercaladores de ADN y ARN, las 15 sustancias inhibidoras de enzimas víricas y del agente antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que

el compuesto intercalador de ADN y ARN es la pentamidina, el diminazen o el isometamidio.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1,

20 caracterizada por que

la sustancia inhibidora de enzimas víricas es una sustancia inhibidora de la neuraminidasa.

4. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que

la sustancia medicamentosa se ha dispuesto para la profilaxis y la terapia de la leishmaniasis visceral y/o cutánea, 25 de la tripanosomiasis, de la 2a fase de la tripanosomiasis o de la neumonía causada por Pneumocystis carinii, para la inhibición del crecimiento de tumores malignos, para la inhibición de la coagulación de la sangre, para la disminución de la presión sanguínea, para la neuroprotección o para combatir ciertas infecciones víricas, inclusive la influenza y unas infecciones causadas por el VIH.