Uso del inhibidor de HDAC panobinostat para el tratamiento de mieloma.

El uso de un inhibidor de HDAC para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma,

en el que el inhibidor de HDAC es N-hidroxi-3≥[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-ilo)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida que tiene la fórmula (III)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el mieloma es resistente a quimioterapia convencional.

Uso del inhibidor de HDAC panobinostat para el tratamiento de mieloma

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de HDAC como se define en las reivindicaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma, en el que el mieloma es resistente a una terapia convencional. Un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga mieloma, el cual comprende administrar a este animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC, en especial un compuesto de la Fórmula (III), como se define en el presente documento; una combinación que comprende un inhibidor de HDAC y un compuesto que efectúa la apoptosis de las células de mieloma, de preferencia bortezomib, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia; y también se describen una composición farmacéutica y un paquete comercial que comprende esta combinación.

El término "mieloma", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un tumor compuesto de células del tipo que se encuentra normalmente en la médula ósea. El término "mieloma múltiple", como se utiliza en el presente documento, significa un neoplasma maligno diseminado de células de plasma, que se caracteriza por múltiples foci tumorales de médula ósea, y secreción de un componente M (un fragmento de inmunoglobulina monoclonal), asociado con lesiones osteolíticas ampliamente extendidas que dan como resultado dolor de huesos, fracturas patológicas, hipercalcemia, y anemia normocítica normocrónica. El mieloma múltiple es incurable mediante el uso de las quimioterapias convencionales y de dosis alta.

Los compuestos de la Fórmula (I), como se definen en el presente documento, son inhibidores de la desacetilasa de histona ("inhibidores de HDAC"). La acetilación reversible de las histonas es un regulador importante de la expresión genética que actúa alterando la accesabilidad de los factores de transcripción al ADN. En las células normales, la desacetilasa de histona (HDA) y la acetil-transferasa de histona, controlan juntas el nivel de acetilación de las histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de la desacetilasa de histona da como resultado la acumulación de histonas hiperacetiladas, lo cual da como resultado varias respuestas celulares.

De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los inhibidores de HDAC, en especial los compuestos de la Fórmula (I), como se definen en el presente documento, inhiben directamente la proliferación de las líneas celulares de mieloma y las células de mieloma de los pacientes que expresan Flt-1. En adición, estos compuestos inhiben la migración de células de mieloma, ensayado mediante el ensayo de migración celular trans-pozos. Adicionalmente, estos compuestos pueden inhibir tanto la proliferación de las células de mieloma que son adherentes a las células estromales de médula ósea (BMSCs), como la secreción de IL-6 inducida por el enlace de las células de mieloma BMSCs. Por tanto, la invención proporciona

El uso de un inhibidor de HDAC de fórmula (III), A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]- 2£-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma, en el que el mieloma es resistente a quimioterapia convencional

el uso de un inhibidor de HDAC de fórmula (III), iV-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1//-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£'- 2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple, en el que el mieloma múltiple es resistente a quimioterapia convencional;

un inhibidor de HDAC, que es ÍV-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1//-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£'-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del mieloma, en el que el mieloma es resistente a quimioterapia convencional;

un inhibidor de HDAC, que es ÍV-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1//-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£'-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de mieloma, en el que el mieloma múltiple es resistente a quimioterapia convencional;

una combinación para su uso en el tratamiento de mieloma que comprende un inhibidor de HDAC y un compuesto que efectúa la apoptosis de células de mieloma, en el que los ingredientes activos están presentes, en cada caso, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el inhibidor de HDAC es el compuesto de fórmula (III) y en el que el compuesto que efectúa la apoptosis de las células de mieloma es bortezomib;

una combinación para su uso como se ha definido anteriormente, en el que el uso es un uso simultáneo, separado o secuencial.

Compuestos Inhibidores de HDAC

Los compuestos inhibidores de HDAC descritos en el presente documento son los compuestos de hidroxamato descritos por la Fórmula (I):

HCL

(I)

en la que

Ri es H; halógeno; o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta, en especial metilo, etilo, o propilo normal, cuyos sustituyentes de metilo, etilo, y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyeles descritos más adelante para los sustituyentes de alquilo;

Fte se selecciona entre H; alquilo de 1 a 1 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de 1 a 1 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, o -CH2CH2-OH; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; - (CH2)nC()R6; -(CH2)nC()R8; amino-acilo; HON-C()-CH=C(Ri)-aril-alquilo-; y -(CH2)nR7;

R3 y R4 son iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo; o acil- amino; o

R3 y R4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=, C=S, o C=NR6; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3, junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; un heteroarilo; un poli- heteroarilo; un poli-heterociclo no aromático; o un anillo mixto de poli-heterociclo de arilo y no de arilo;

Rs se selecciona entre H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero- cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; acilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril- alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclos no aromáticos; y poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo; n, m, n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de a 6; cuando m es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido independientemente con R3 y/o R4;

X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3; NO2; C()Ri; ORg; SRg; CN; y NR1R11;

R6 se selecciona entre H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero- cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril- alquilo, por ejemplo bencilo y 2-fenil-etenilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; OR12; y NR13R14;

R7 se selecciona entre OR15; SR15; S()Ri6¡ SO2R17; NR13R14; y NR12SO2R6;

Rs se selecciona entre H; OR15; NR13R14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo;

Rg se selecciona entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3 y CF3; C()-alquilo, por ejemplo C()CH3; y C()CF3;

R1 y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C()-alquilo;

R12 se selecciona entre H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero- cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclo mixto de arilo y no de arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil- metilo;

1. El uso de un inhibidor de HDAC para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma, en el que el inhibidor de HDAC es A/-hidroxi-3=[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-ilo)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida que 5 tiene la fórmula (III)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el mieloma es resistente a quimioterapia 1 convencional.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad es mieloma múltiple.

3. Un inhibidor de HDAC que es /V-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-ilo)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida 15 que tiene la fórmula (III)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de mieloma, en el que el mieloma es 2 resistente a quimioterapia convencional.

4. Un inhibidor de HDAC de acuerdo con la reivindicación 3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad es mieloma múltiple.

5. Una combinación para uso en el tratamiento de mieloma que comprende un inhibidor de HDAC y un compuesto que efectúa la apoptosis de células de mieloma, en ddonde los ingrediente activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el inhibidor de HDAC es A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-ilo)-etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida que tiene la fórmula (III)

y en donde el compuesto que efectúa la apoptosis de células de mieloma es bortezomib.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el

uso es un uso simultaneo, por separado o secuencial.

7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el mieloma es mieloma múltiple.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es conjuntamente una cantidad terapéuticamente eficaz frente a mieloma, de una combinación de acuerdo con la reivindicación 5 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de mieloma.