Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.

Un compuesto seleccionado de la taurolidina o el taurultamo para su uso en un método seleccionado de:

(i) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad inductora de la apoptosis de dicho compuesto;

(ii) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto células neoplásicas y células normales con dicho compuesto a una concentración suficiente para inducir la muerte de dichas células neoplásicas preferentemente frente a dichas células normales;

(iii) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica autóloga en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto;

(iv) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica resistente a un fármaco en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto;

(v) un método para matar una célula neoplásica en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto, y en el que dicha composición se administra para que se ponga en contacto directamente con la superficie de dicha célula neoplásica a una dosis suficiente para inducir la muerte de la célula neoplásica por apoptosis;

(vi) un método para purgar una población de células de médula ósea de células neoplásicas ex vivo, que comprende poner en contacto dicha población con una composición que comprende dicho compuesto;

en el que dicha células neoplásica es un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer gástrico.

Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores Antecedentes de la invención

La invención se refiere a la terapia del cáncer.

A pesar de los avances en la Identificación de agentes quimioterapéuticos para inhibir el crecimiento de células cancerosas, el cáncer sigue siendo una temible enfermedad con una alta tasa de mortalidad. Un problema importante de los agentes quimioterapéuticos es la baja especificidad. Muchos agentes anticáncer no distinguen de modo adecuado entre las células normales y las células cancerosas. Como resultado, a menudo producen efectos secundarios graves no deseados.

Los documentos WO 92/00743 y WO 98/85872 describen el uso de la taurolidina o el taurultamo para el tratamiento de linfomas, sarcomas, melanomas, carcinomas y leucemias.

Sumario de la invención

La invención proporciona un compuesto seleccionado de la taurolidina o el taurultamo para su uso en un método seleccionado de:

(i) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad ¡nductora de la apoptosis de dicho compuesto;

(¡I) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto células neoplásicas y células normales con dicho compuesto a una concentración suficiente para inducir la muerte de dichas células neoplásicas preferentemente frente a dichas células normales;

(iii) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica autóloga en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto;

(¡v) un método para Inhibir el crecimiento de una célula neoplásica resistente a un fármaco en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto;

(v) un método para matar una célula neoplásica en un mamífero, que comprende administrara dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto, y en el que dicha composición se administra para que se ponga en contacto directamente con la superficie de dicha célula neoplásica a una dosis suficiente para inducir la muerte de la célula neoplásica por apoptosis;

(vi) un método para purgar una población de células de médula ósea de células neoplásicas ex vivo, que comprende poner en contacto dicha población con una composición que comprende dicho compuesto;

en el que dicha células neoplásica es un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer gástrico.

La invención también proporciona una composición terapéutica formadora de película que comprende taurolidina o taurultamo para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón o cáncer gástrico.

La invención también proporciona el uso de un compuesto seleccionado de taurolidina o taurultamo para la fabricación de un medicamento antineoplásico, en el que dicho medicamento preferentemente induce la muerte apoptótica de células neoplásicas, comparado con células no neoplásicas, en el que dichas células neoplásicas son células de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón o cáncer gástrico.

Un compuesto que contiene metilol, en esta memoria descriptiva, es un compuesto que contiene o que es capaz de producir una molécula de metilol en un entorno acuoso, es decir, una molécula de taurolidina produce tres moléculas de metilol, mientras que una molécula de taurultamo produce una especie de metilol.

H

Taurultamo

El compuesto que contiene metilol se administra solo o en combinación con un segundo agente antineoplásico. Preferiblemente, el agente coadministrado mata a las células tumorales a través de un mecanismo distinto de la apoptosis. Por ejemplo, se administra un antimetabolito, un análogo de purina o pirimidina, un agente alquilante, un agente reticulante (por ejemplo, un compuesto de platino) y un agente intercalante y/o un antibiótico en un régimen de terapia de combinación. El fármaco coadmlnlstrado se administra antes, después o al mismo tiempo que el agente que contiene metilol. Por ejemplo, la taurolldina potencia el efecto de otro fármaco o de una terapia de radiación aumentando el número de ciertos tipos de células cancerosas en fase S. Una ventaja de esta estrategia de terapia de combinación es que se requiere una concentración menor del segundo neopláslco para lograr la muerte de las células tumorales.

La invención también incluye tratar un tumor resistente a fármacos, por ejemplo, un tumor resistente a múltiples fármacos (MDR), en un mamífero, administrando al mamífero taurolidina o taurultamo. El tumor que se va a tratar es un carcinoma o un sarcoma. El tumor resistente a fármacos se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, y cáncer gástrico.

Puede tratarse cualquier célula neoplásica utilizando los métodos descritos en la presente. Preferiblemente, el compuesto que contiene metilol, es decir, taurolidina o taurultamo, se administra de una manera que permite el contacto directo de la superficie de la célula tumoral con el compuesto que contiene metilol. El propio compuesto, o una molécula de metilol producida por el compueto, se une a un componente, por ejemplo, un ligando polipeptfdico de la superficie celular u otro resto de la superficie celular, para iniciar una cascada de transducción de señales intraceluiar que cultlma con la muerte celular por apoptosis. Los tumores que van a tratar son el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer pancreático, el cáncer de pulmón, y el cáncer gástrico. La liberación lenta del compuesto hacia cualquier tejido se logra implantando una matriz cargada con el fármaco en contacto directo o adyacente al sitio tumoral.

Para purgar una población mixta de células, por ejemplo, una muestra derivada de un paciente de células de médula ósea, de las células cancerosas contaminantes, las células de médula ósea se cultivan en presencia de taurolidina o taurultamo. Las células tratadas ex vivo después se lavan y se expanden en cultivo o se infusionan en un mamífero receptor, por ejemplo, el Individuo a partir del cual se obtuvieron las células u otro receptor mamífero. El número de células tumorales en la población mixta se reduce en al menos una, preferiblemente al menos dos, más preferiblemente al menos tres, más preferiblemente al menos cuatro, y lo más preferiblemente al menos cinco unidades logarítmicas, después del tratamiento.

Los compuestos que contienen metilol se formulan para la administración para el contacto directo con las células cancerosas, por ejemplo, en forma de una disolución acuosa. Las formulaciones incluyen una composición que forma una película terapéutica contenida o revestida con un compuesto que contiene metilol, así como ungüentos, pastas, pulverizados, parches, cremas, geles, esponjas y espumas.

Otras características y ventajas de la Invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a partir de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un diagrama de la estructura de la taurolidina y sus principales productos de la degradación o metabolitos (taurultamo, taurinamida y taurina). Después de la degradación, cada molécula de taurolidina genera 3 restos que contienen metilol implicados en las actividades antibióticas y antiendotoxinas de la taurolidina.

La figura 2 es un diagrama de barras que muestra el efecto de una exposición durante 48 h a taurolidina sobre el aspecto de los residuos de ADN en células PA-1, SKOV-3 y NIH-3T3. Se sembraron 3 x 105 células en matraces de cultivo de tejidos de plástico. Veinticuatro horas después se añadió taurolidina para lograr unas concentraciones finales de 25 pM, 50 pM o 100 pM. Los cultivos control recibieron un volumen apropiado de Kollidine-17P. Después de un periodo de 48 h de exposición a la taurolidina, las células se recolectaron y se tiñeron con yoduro de propidio. Se evaluó el porcentaje de residuos de ADN en la región sub-Go/Gi utilizando técnicas citofluorométricas. Cada barra representa la media (+EE) de tres determinaciones. **, p < 0,01; ***, p < 0,001; ****, p < 0,0001.

La figura 3 es un diagrama de barras que muestra el efecto de una exposición durante 24 h a taurolidina sobre la externalización de fosfotidilserina sobre la membrana en células PA-1, SKOV-3 y NIH-3T3. Se sembraron 3 x 105 células en matraces de cultivo de tejidos... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto seleccionado de la taurolidina o el taurultamo para su uso en un método seleccionado de:

(I) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad inductora de la apoptosis de dicho compuesto;

(¡I) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto células neoplásicas y células normales con dicho compuesto a una concentración suficiente para inducir la muerte de dichas células neoplásicas preferentemente frente a dichas células normales;

(iii) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica autóloga en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto;

(iv) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica resistente a un fármaco en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto;

(v) un método para matar una célula neoplásica en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto, y en el que dicha composición se administra para que se ponga en contacto directamente con la superficie de dicha célula neoplásica a una dosis suficiente para inducir la muerte de la célula neoplásica por apoptosis;

(vi) un método para purgar una población de células de médula ósea de células neoplásicas ex vivo, que comprende poner en contacto dicha población con una composición que comprende dicho compuesto;

en el que dicha células neoplásica es un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer gástrico.

2.- El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho tumor es un carcinoma o un sarcoma.

3.- El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se administra a una dosis en la que una célula tumoral sufre preferentemente apoptosis, comparado con la necrosis.

4.- El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el método comprende además administrar un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en un antimetabolito, un análogo de purina o pirimidina, un agente alquilante, un agente intercalante, un agente retlculante, y un antibiótico.

- El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que dicha taurolidina o taurulamo se administra a una dosis de 0,1 mg/kg a 150 mg/kg.

6 - Una composición formadora de película terapéutica que comprende taurolidina o taurultamo para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón o cáncer gástrico.

7 - La composición de la reivindicación 6, en la que dicho compuesto está en forma de un ungüento, pasta, pulverizado, parche, crema, gel, esponja reabsorbióle o espuma.

8 - La composición de la reivindicación 6, en la que dicho compuesto está en forma de un parche adhesivo.

9 - El uso de un compuesto selecciona de taurolidina o taurultamo para la fabricación de un medicamento antineoplásico, en el que dicho medicamento induce preferentemente la muerte apoptótica de células neoplásicas, comparado con células no neoplásicas, en el que dichas células neoplásicas son células de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón o cáncer gástrico.