Composiciones farmacéuticas antineoplásicas que comprenden taurolidina o tuarultam y 5-fluorouracilo.

Composición farmacéutica que comprende taurolidina, taurultam,

taurultam-glucosa o una mezcla de cualquiera de los anteriores, junto con 5-fluorouracilo.

Composiciones farmacéuticas antineoplásicas que comprenden taurolidina o tuarultam y 5-fluorouracilo ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención está en el campo del tratamiento de tumores del sistema nervioso central (SNC).

Descripción de la técnica anterior

La taurolidina (bis-(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazinil-4)metano) se desarrolló por Geistlich Pharma. Es una sustancia cristalina blanca, soluble en agua hasta el 2%. Está compuesta por dos moléculas de taurinamida y tres moléculas de formaldehído formando una estructura de dos anillos unidos por puente mediante un grupo metileno.

La taurolidina tiene principalmente un efecto antibiótico y antiendotoxina. Actúa mediante una reacción química, por lo que no se ha observado aún resistencia en los microorganismos. Este efecto de la taurolidina está mediado por sus metabolitos activos, que son donadores de grupos metilol activos: metilol-taurultam y metilol-taurinimida. Los grupos metilol activos se inactivan mediante reacción con la pared celular de bacterias y con los grupos amino primarios de endotoxinas.

En el pasado se notificaron efectos adicionales de la taurolidina: inhibición del TNF e IL-1beta en células mononucleares (Bedrosian 1991), inhibición de la toxicidad del factor de necrosis tumoral e inhibición del crecimiento de células tumorales peritoneales en cirugía laparoscópica (Jacobi 1997).

Las disoluciones de la taurolidina se han usado como disoluciones de instilación o lavado de la cavidad abdominal en casos de peritonitis. En instilaciones postoperatorias, los pacientes conscientes han informado de un efecto secundario de irritación de los nervios del peritoneo, y a veces fuertes sensaciones de ardor que requieren la administración intravenosa de analgésicos o de anestesia.

Monson et al., dan a conocer un efecto inhibidor directo selectivo de taurolidina y/o taurultam en determinados tumores del cuerpo (Monson JRT, Ramsey PS, Donohue JH. Preliminary evidence that taurolidine is neoplastic as well as anti-endotoxin and anti-microbial. Abstract. Br J. Surg 77(6) 1990, A711) sobre células de melanoma B16 y células de sarcoma Meth A en un modelo in vivo de ratones y sobre células tumorales fibroblásticas, células de carcinoma (de colon) LS174T y células (leucémicas) Jurkat in vitro (patente internacional PCT n.2 PCT/EP91/01269, publicación internacional número WO 92/00743 PCT "Use of Taurolidine and/or Taurultam for the treatment of tumors"). Sin embargo, los tumores primarios del cerebro y de la médula del sistema nervioso central (SNC) son muy diferentes de los del cuerpo. Las células nerviosas difieren significativamente de las células de otros órganos, y tienen una construcción mucho más compleja. Las células nerviosas se caracterizan por un gran número de ramificaciones que sirven para transmitir impulsos y sensaciones, incluyendo dendritas para la recepción de impulsos y neuritas o axones para la emisión de impulsos. La neuroglía son células gliales que están presentes en mayor número que las neuronas y dan estabilidad a las células nerviosas. Las células gliales son responsables del metabolismo y protección de células nerviosas sensoriales. Las células de las que surgen los tumores del SNC tienen un metabolismo diferente en comparación con otras células tumorales. Las metástasis de tumores del SNC fuera del sistema nervioso son muy raras. El tratamiento quirúrgico eficaz es a menudo imposible puesto que los tumores se localizan en zonas funcionalmente importantes, o están diseminados de forma difusa.

Los tumores primarios del cerebro y de la médula espinal surgen de diferentes tipos celulares del SNC. Estos tipos celulares son neuronas, que son responsables de la función neuronal, y las células gliales, que tienen funciones de soporte y nutricionales. Según los diferentes subtipos de células gliales y neuronales, hay diferentes tipos de tumores del SNC. Los tumores cerebrales más comunes surgen de las células gliales. El mismo término "glioma" abarca diversos subtipos (astrocitoma, ollgodendroglioma, ependimoma, etc.).

Los gliomas son los tumores cerebrales primarios más comunes. La incidencia de gliomas es de aproximadamente 5/100.000 personas cada año. Más del 50% son glioblastomas, la forma más maligna, que es responsable de más del 2,5% de la mortalidad asociada a tumores total. Más del 95% de los pacientes mueren en los 2 años atrás el diagnóstico, a pesar de la terapia agresiva que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Los tumores cerebrales tienen algunas características especiales en comparación con los tumores "periféricos". Actúan como lesiones que ocupan espacio, debido al hueso craneal. Esta situación provoca herniación y muerte cuando el tumor se hace más grande de lo que puede alojarse. Además, los tumores cerebrales primarios a menudo metastatizan por medio del líquido cefalorraquídeo dentro de todo el sistema nervioso central. Las células tumorales del cerebro tienen una cohesión más baja dentro de la formación celular en comparación con las células tumorales "periféricas" (Jánisch W.: Pathologie den Geschwülste des Zentralnervensystem In: Klinische Neuropathologie, J. Cervós-Navarro y R. Ferszt (editores) Thieme, Stuttgart, Nueva York, 1989). Además, el metabolismo de los tumores

cerebrales está influenciado por la barrera hematoencefálica.

Ambos tipos de tumores, glial y neuronal, pueden malignizarse. Los gliomas malignos son más frecuentes en comparación con los gliomas benignos (el 85% frente al 15%). En los Estados Unidos hay aproximadamente 20.000 nuevos casos de glioma y meduloblastoma cada año. El glioblastoma es más común (aproximadamente el 65% entre los astrocitomas).

Las opciones terapéuticas de tumores primarios del SNC incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. La resección completa a menudo es imposible debido a los límites del tumor escasamente definidos y su ubicación dentro de la zona cerebral. Casi todos los gliomas malignos reaparecen en meses, el 90% en el lugar original. Volver a operar un glioma recurrente normalmente alarga la supervivencia aproximadamente 36 semanas (10 semanas con una buena calidad de vida). No hay ningún estudio bien diseñado sobre los efectos beneficiosos de la radioterapia después de la cirugía del glioma. En pacientes mayores de 65 años, la media de supervivencia después de la biopsia del tumor más la radiación es de aproximadamente 17 semanas, y después de la eliminación del tumor más la radiación de aproximadamente 30 semanas (el pico de incidencia del glioblastoma está en una edad de aproximadamente 60 años). Sin embargo, la eliminación completa del tumor más la radioterapia se considera el patrón de referencia en la terapia del glioma.

La quimioterapia usando agentes alquilantes tiene una tasa de respuesta positiva de aproximadamente el 30%. Una respuesta positiva generalmente alarga la supervivencia en 6-8 semanas. Sin embargo, sólo aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con quimioterapia usando agentes alquilantes son capaces de mantener actividades habituales.

A pesar del progreso en el diagnóstico y tratamiento, el pronóstico de los pacientes con tumores primarios malignos del SNC sigue siendo pobre. La supervivencia media de los pacientes con glioblastoma después de una terapia opcional que incluye la extirpación completa y radiación, es de menos de aproximadamente 10 meses (aproximadamente 1,6 años en astrocitomas de grado III). La tasa de supervivencia de 1 año de los pacientes con glioblastoma es de aproximadamente el 35%, la tasa de supervivencia de 2 años es de aproximadamente el 8%.

Algunos tumores primarios malignos del sistema nervioso central no pueden tratarse quirúrgicamente por su ubicación o extensión difusa (gliomatosis, gliomas difusos del tronco encefálico). Generalmente, la quimioterapia no está recomendada, puesto que la tasa de respuesta a agentes alquilantes (BCNU, CCNU, procarbazina) es de aproximadamente el 10% de los pacientes (datos de Greenberg MS. Handbook of Neurosurgery: Tercera edición 1994, Greenberg Graphics Inc., Lakeland, FL, Estados Unidos). Hasta ahora, no se ha podido ofrecer a esos pacientes ninguna terapia excepto radiación paliativa. Por tanto, la terapia de tumores primarios malignos del sistema nervioso central ha sido muy insatisfactoria.

Aún existe una necesidad en la técnica de nuevos métodos y composiciones para el tratamiento de tumores del

sistema nervioso central.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende taurolidina, taurultam, taurultam- glucosa y mezclas de cualquiera de los anteriores junto con 5-fluorouracilo.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende taurolidina, taurultam, taurultam-glucosa o una mezcla de cualquiera de los anteriores, junto con 5-fluorouracilo.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptado.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que está en una forma para la

administración por inyección o infusión.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en forma de una disolución isotónica que comprende glucosa.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que está en una forma de matriz

adaptada para la aplicación a una cavidad tumoral.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en la forma de un kit de dos partes, comprendiendo una parte dicha taurolidina, taurultam, taurultam-glucosa o mezcla de los mismos y 20 comprendiendo la otra parte dicho 5-fluorouracilo, junto con instrucciones para la terapia de combinación.