Material sustituto de hueso.

Material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso que comprende un núcleo de CAP sinterizado y al menos una capa desarrollada epitaxialmente uniforme y cerrada de HAP nanocristalino depositada sobre el núcleo de CAP sinterizado,

en el que los nanocristales desarrollados epitaxialmente tienen el mismo tamaño y morfología que el mineral óseo humano, es decir una longitud de 30 a 46 nm y una anchura de 14 a 22 nm, que está impregnado con fibras de colágeno en una relación en peso de dichas fibras de colágeno a dicho material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso de al menos 2%.

Material sustituto de hueso La invención se refiere a un nuevo material bifásico sustituto de hueso con una estructura de bicapa basada en fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) que está impregnada con fibras de colágeno, a un procedimiento para preparar ese material bifásico sustituto de hueso y a su uso como un implante o una prótesis para apoyar la formación ósea, la regeneración ósea, la reparación ósea, la remodelación ósea y/o la reposición ósea en una zona defectuosa de un ser humano o animal.

Los defectos en la estructura ósea surgen en una variedad de circunstancias, tales como un traumatismo, una enfermedad y cirugía y todavía hay una necesidad de una reparación eficaz de defectos óseos en diversos campos quirúrgicos.

Se han usado numerosos materiales y composiciones naturales y sintéticos para estimular la curación en la zona de un defecto óseo. Un material natural sustituto de hueso osteoconductor muy conocido que promueve el crecimiento óseo en defectos óseos periodontales y maxilofaciales es Geistlich Bio-Oss®, disponible comercialmente de Geistlich Pharma AG. Ese material se fabrica a partir de hueso natural mediante un procedimiento descrito en la Patente de EE. UU. Nº 5.167.961, que permite la conservación de la arquitectura trabecular y la estructura nanocristalina del hueso natural, dando como resultado una excelente matriz osteoconductora que no se reabsorbe muy rápidamente.

Los sistemas de fosfato tricálcico / hidroxiapatito (TCP/HAP) y su uso como materiales sustitutos de hueso se describen, por ejemplo, en US-6.338.752 que divulga un procedimiento para preparar un cemento bifásico de α-TCP/HAP calentando una mezcla en polvo de fosfato amónico y HAP a 1.200-1.500º C.

La Patente Europea EP-285826 describe un procedimiento para la producción de una capa de HAP sobre cuerpos metálicos y no metálicos para implantes mediante la aplicación de una capa de α-TCP y convertir completamente la capa de α-TCP en HAP mediante la reacción con agua de pH 2 a 7 a 80-100º C. El producto obtenido es un cuerpo metálico o no metálico cubierto con una capa de HAP.

El documento WO 97/41273 describe un procedimiento para revestir un sustrato tal como, notablemente, hidroxiapatito (HAP) u otros fosfatos cálcicos (CAP) con un revestimiento de hidroxiapatito carbonatado, es decir hidroxiapatito en el que los iones fosfato y/o hidroxilo se reemplazan parcialmente por iones bicarbonato, mediante un procedimiento que comprende (a) sumergir el sustrato en una solución de pH 6, 8 a 8, 0 que contiene iones calcio, iones fosfato e iones bicarbonato a una temperatura inferior a 50º C, (b) calentar la porción de la solución en contacto con el sustrato hasta una temperatura de 50 a 80º C hasta que tenga un pH mayor de 8, (c) mantener el sustrato en contacto con la solución alcalina obtenida en la etapa (b) para formar un revestimiento de hidroxiapatito carbonatado, y (d) extraer el sustrato de la solución y someter el revestimiento a secado. Se divulga que los iones actúan como inhibidores del desarrollo de cristales de hidroxiapatito, dando como resultado cristales no estequiométricos que contienen defectos y que tienen dimensiones bastante pequeñas, a saber 10-40 nm de longitud y 3-10 nm de anchura (véase la página 7, líneas 1-7) .

Los componentes de sistemas de fosfato cálcico / hidroxiapatito (CAP/HAP) , especialmente sistemas de TCP/HAP, difieren en su estabilidad termodinámica. Debido a esta diferencia, cuando los sistemas de CAP/HAP se implantan en un mamífero, en particular un paciente humano, la solubilidad del TCP y otros fosfatos cálcicos es superior en el fluido corporal que la solubilidad de HAP. La diferencia en la solubilidad entre los fosfatos cálcicos y el HAP provoca una ruptura de la estructura sinterizada desordenada del sistema de CAP/HAP debido a que el compuesto más soluble CAP (p. ej. TCP) se retira más rápidamente que el HAP. La interconexión sinterizada entre CAP y HAP producida a altas temperaturas también contribuye notablemente a la solubilidad superior del dispositivo en el entorno fisiológico. Dos tipos diferentes de reacciones dominan la degradación in vivo acelerada de tales materiales cerámicos: Disolución química y reabsorción biológica por las células. Ambos procesos provocan la disolución del material cerámico que por otra parte provoca una sobresaturación local de iones calcio, con lo que hay más iones calcio liberados que iones calcio adsorbidos. Ya no existe el equilibrio natural de iones cálcico, ni en la matriz extracelular ni en el tejido que rodea el implante. La perturbación local del equilibrio de calcio natural con respecto a la sobresaturación de iones calcio conduce a un incremento de la actividad de los osteoclastos y por lo tanto a una reabsorción descontrolada acelerada del material cerámico y un riesgo de reacciones inflamatorias adversas, especialmente cuando se usa una gran cantidad de material sintético sustituto de hueso.

Cuando se implanta en un paciente humano material sustituto de hueso Geistlich Bio-Oss®, el equilibrio de calcio natural prácticamente no se ve afectado, permaneciendo casi constante la concentración de iones calcio sobre la superficie del material y dentro de su entorno local. De ahí que la reabsorción biológica del material no tenga lugar o avance a una velocidad muy lenta sin el riesgo de reacciones inflamatorias adversas.

El objetivo de la invención divulgada en la solicitud de patente internacional nº PCT/EP2010/003590 publicada como WO 2010149296 era proporcionar un material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) que, como el material sustituto de hueso Geistlich Bio-Oss®, después de fijarse permitiera que la concentración de iones calcio sobre la superficie del material y dentro de su entorno local permaneciera casi constante y así no condujera a

un incremento en la actividad de los osteoclastos.

En efecto, el equilibrio de calcio natural que es necesario para la regeneración óptima de hueso no se debe perturbar o destruir. Además, el equilibrio de la concentración de calcio natural debe estar apoyado de forma duradera por el material sustituto de hueso hasta que se complete el proceso de regeneración. Cuando se cumplen esas condiciones no hay incremento de la actividad de los osteoclastos, de ahí que no haya riesgo de reacciones inflamatorias adversas.

La solicitud de patente internacional anterior presenta que el objetivo anterior se conseguía mediante un nuevo material sustituto de hueso de CAP/HAP nanocristalino bifásico con una estructura de bicapa biomimética exactamente definida obtenido bajo condiciones específicas que se describen allí.

En efecto, según se muestra mediante la observación bajo microscopía óptica de fluorescencia de ese nuevo material sustituto de hueso de CAP/HAP nanocristalino bifásico implantado en un mamífero, no hay un incremento detectable de la actividad de los osteoclastos en la proximidad del implante, lo que indica la ausencia de un aumento en la concentración de iones calcio sobre la superficie del material y dentro de su entorno local.

El nuevo material sustituto de hueso de CAP/HAP nanocristalino bifásico muestra propiedades in vivo muy interesantes.

La invención de la solicitud de patente internacional nº PCT/EP2010/003590 publicada como WO 2010149296 se refiere a un material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico que comprende un núcleo de CAP sinterizado y al menos una capa desarrollada epitaxialmente uniforme y cerrada de HAP nanocristalino depositada sobre el núcleo de CAP sinterizado, en donde los nanocristales desarrollados epitaxialmente tienen el mismo tamaño y morfología que el mineral del hueso humano, es decir una longitud de 30 a 46 nm y una anchura de 14 a 22 nm.

El núcleo de CAP sinterizado puede comprender fosfato tricálcico (TCP) , notablemente un α-TCP (α-Ca3 (PO4) 2) o Ã?-TCP (Ã?-Ca3 (PO4) 2) y/o fosfato tetracálcico (TTCP) Ca4 (PO4) 2O.

Según una realización frecuentemente usada, el núcleo de CAP sinterizado consiste esencialmente en TCP, prefiriéndose el α-TCP.

La capa desarrollada epitaxialmente de HAP nanocristalino es estructuralmente y químicamente casi idéntica al mineral de hueso humano natural.

La capa desarrollada epitaxialmente de HAP nanocristalino generalmente tiene un grosor de al menos 15 a 50 nm, preferiblemente al menos 20 a 40 nm, más preferiblemente al menos 25 a 35 nm. Ese grosor mínimo corresponde a una capa de nanocristales de HAP en orientación epitaxial.

La capa desarrollada epitaxialmente de HAP nanocristalino puede comprender una sola o múltiples capas de nanocristales de HAP en orientación... [Seguir leyendo]

1. Material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso que comprende un núcleo de CAP sinterizado y al menos una capa desarrollada epitaxialmente uniforme y cerrada de HAP nanocristalino depositada sobre el núcleo de CAP sinterizado, en el que los nanocristales desarrollados epitaxialmente tienen el mismo tamaño y morfología que el mineral óseo humano, es decir una longitud de 30 a 46 nm y una anchura de 14 a 22 nm, que está impregnado con fibras de colágeno en una relación en peso de dichas fibras de colágeno a dicho material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso de al menos 2%.

2. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según la reivindicación 1, en el que la relación en peso de dichas fibras de colágeno a dicho material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso es al menos 5%.

3. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según la reivindicación 2, en el que la relación en peso de dichas fibras de colágeno a dicho material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso es al menos 8%.

4. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según la reivindicación 1, en el que la relación en peso de dichas fibras de colágeno a dicho material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso es de 8 a 25%.

5. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las fibras de colágeno son fibras de colágeno tipo I, colágeno tipo III o una de sus mezclas.

6. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la capa desarrollada epitaxialmente de HAP nanocristalino tiene generalmente un grosor de al menos 15 a 50 nm.

7. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la relación de material nuclear de CAP sinterizado a HAP está entre 5:95 y 95:5.

8. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la relación de material nuclear de CAP sinterizado a HAP está entre 10:90 y 90:10.

9. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el núcleo de CAP sinterizado consiste esencialmente en α-TCP.

10. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende un material en partículas o un granulado de material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso impregnado con fibras de colágeno.

11. Un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende un cuerpo conformado de material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso impregnado con fibras de colágeno.

12. A procedimiento para preparar un material sustituto de hueso de CAP/HAP poroso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende

(a) mezclar una suspensión de fibras de colágeno y un material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso que comprende un núcleo de CAP sinterizado y al menos una capa desarrollada epitaxialmente uniforme y cerrada de HAP nanocristalino depositada sobre el núcleo de CAP sinterizado, en donde los nanocristales desarrollados epitaxialmente tienen el mismo tamaño y morfología que el mineral óseo humano, es decir, una longitud de 30 a 46 nm y una anchura de 14 a 22 nm, y

(b) eliminar el agua mediante succión a vacío.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, que comprende además la etapa adicional de secado en un horno de vacío.

14. Un implante que comprende una matriz de colágeno porosa que rodea e impregna partículas o gránulos de material sustituto de hueso de fosfato cálcico/hidroxiapatito (CAP/HAP) bifásico poroso que comprende un núcleo de CAP sinterizado y al menos una capa desarrollada epitaxialmente uniforme y cerrada de HAP nanocristalino depositada sobre el núcleo de CAP sinterizado, en donde los nanocristales desarrollados epitaxialmente tienen el mismo tamaño y morfología que el mineral óseo humano, es decir una longitud de 30 a 46 nm y una anchura de 14 a 22 nm.