Uso de la metformina y derivados con actividad como inductores de la fosforilación de AMPK para el tratamiento de la fibromialgia.

La presente invención tiene por objeto el uso de la metformina,

derivados de la metformina y compuestos que contengan metformina con actividad como inductores de la activación de la fosforilación de AMPK para el tratamiento de la fibromialgia, reduciendo el dolor y depresión, así como parámetros biológicos disfuncionales.

El principal sector de aplicación es el farmacéutico y médico, mediante el desarrollo de comprimidos a dosis menores de las actuales para estos pacientes.

Uso de la metformina y derivados con actividad como inductores de la fosforilación de 5 AMPK para el tratamiento de la fibromialgia

OBJETO DE LA INVENCiÓN

La presente invención tiene por objeto el uso de la metformina, derivados de la metformina y compuestos que contengan metformina con actividad como inductores de la activación de la fosforilación de AMPK para el tratamiento de la fibromialgia, reduciendo el dolor y depresión, así como parámetros biológicos disfuncionales. El principal sector de aplicación es el farmacéutico y médico, mediante el desarrollo de comprimidos a dosis menores de las actuales para estos pacientes.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La fibramialgia es un sindrame de dolor crónico generalizado acompa~ado de otras síntomas como la depresión·, ansiedad, fatiga o alteraciones del sueño. Su diagnóstico se realiza a partir de los criterios de clasificación establecidos por el Colegio Americano de Reumatologia (ACR) (Wolfe et aL , 1990) y no presenta alteraciones bioquímicas en ninguna prueba diagnóstica de rutina (Yunus et aL, 1981) , por lo que surge la necesidad de encontrar nuevos marcadores diagnósticos de la enfermedad. La prevalencia de la fibromialgia en los paises industrializados oscila entre el 2% y el 4% en la pOblación siendo 11 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres (Lawrence et aL , 2008) , sin embargo los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad son aún desconocidos.

En los últimos años, nuevas investigaciones han aportado importantes datos para entender los mecanismos fisiopatológicos de la fibromialgia. Se ha determinado que diversas alteraciones en el metabolismo, transporte y recaptación de la serotonina (Cordero et aL, 2011) , así como en las citoquinas inflamatorias podrían tener un papel en la patogénesis de la fibromialgia (Cordero et aL, 2013) . Ningún medicamento ha mostrado una alta eficacia en el control de todos los síntomas de la fibromialgia, siendo una combinación racional e individualizada de fármacos el tratamiento más adecuado de está enfermedad. La medicación más usada en la actualidad para aliviar la sintomatología de la fibromialgia incluye analgésicos, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos y de otros tipos,

relajantes musculares, inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina, inductores del sueno no benzodiaceplnicos, modificadores del metabolismo de la dopamina, etc. No obstante, aunque existe un amplio numero de fármacos de prescripción destinados a aliviar los síntomas de la fibromialgia estos solo son altamente efectivos en un porcentaje bajo de los pacientes (alrededor del 20% de estos mejoran considerablemente) , pero acompañados de numerosos efecto secundarios.

Desarrollar un nuevo fármaco puede llevar enlre 10 Y 17 años con un coste superior a los 800 millones de euros. Una vía más rápida para encontrar nuevos tratamientos contra una enfermedad consiste en descubrir potenciales nuevas funciones en viejos fármacos ya autorizados para otras enfermedades. Es el caso de la metformina, uno de los anlidiabéticos más populares. La presente invención está basada en una nueva indicación para este viejo fármaco. La fibromialgia presenta una serie de características biológicas como estrés oxidativo, bajos niveles de ATP, disfunción mitocondrial, inflamación, baja biogénesis milocondrial, y baja expresión de AMPK asociados a síntomas clínicos como el dolor, la fatiga, la depresión (Cordero el al., 2013a, 2013b) . Todas las alteraciones descritas en la fibromialgia han sido restauradas mediante el tratamiento con metformina en células mononucleares y fibroblastos de pacientes con fibromialgia. Además, la metformina ha demostrado un fuerte efecto analgésico en otras patologías de dolor crónico como el dolor neuropálico (Russe et al., 2013) o la adiposis dolorosa (Labuzek el al., 2013) . A ese re~~pecto, nosotros hemos podido comprobar que tras la inhibición de AMPK mediante compuesto C (un inhibidor específico de la activación de AMPK) en ratones, estos presentaban slntomas propios de la frbromialgia como el dolor O la depresión. Estos animales, tras el tratamiento con metformina mostraron una recuperación en los síntomas (Ver figuras) .

Por otro lado, otro de los parámetros encontrados en pacientes con fibromialgia es la activación del complejo inflamasoma (Conjero el aL, 2013c) el cual, está relacionado con el dolor en ralones Irás la inhibición de AMPK (Ver figuras) . El inflamasoma es un grupo de protelnas que participan en el sistema de detección y erradicación intracelular, siendo un aspecto fundamental del sistema inmune innato. Los modelos animales relacionados con alteraciones moleculares del complejo inflamasoma son modelos genéticos y no existen referencias sobre su relación con el dolor generalizado. La metformina ha demostrado una inhibición del inflamasoma en las células de pacientes con fibromialgia así como en los ratonas con AMPK inhibido.

Por tanto, la metformina actúa activando el AMPK con las consecuentes reducciones de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial e inflamación, asl como activación de la slntesis de ATP y biogénesis mitocondrial en la fibromialgia, y controlando los s[ntomas asociados a la fibromialgia. EN la actualidad, se han descrito nuevas funciones de la metformina, gracias a estas habilidades, que han servido para el tratamiento de otras patologías dilerentes a la Diabetes tipo 11, como el slndrome metabólico (WO/2013/159190) , Distrofia Miotónica tipo 1 (20130085169) , enlenmedades autoinmunes (1020130031229) , Cáncer (20120220664) .

Es de gran importancia el hecho do que la metformina sea una droga que ya está comercializada, ya que ha pasado la fase 1cHnica satisfactoriamente y ha sido aprobada para su uso en humanos por su seguridad. Por tanto, si se decidiera utilizarla para otra indicación terapéutica, se conseguiría alcé:lnzar la fase c1fnica de desarrollo en un tiempo mucho más corto que los modeJos tradicionales basados en nuevas entidades químicas de largo desarrollo preclinico. Nosotros proponemos utilizar la metformina como fármaco para la fibromialgia permitiendo, según nuestros datos, su uso a dosis reducidas respecto a su uso en la Diabetes tipo 11 .

La metformina cuenta con una amplia variedad de formas en venta que han demsotrado seguridad en los pacientes: COMPETACT Comp. recub. con película 15 mg/850 mg DIANBEN Comp. recub. con pelíCUla 850 rng DIANBEN Polvo para sol. en sobres 850 I1Ig DIANBEN Polvo para sol. oral en sobres 1000 mg EFFICIB Comp. recub. 50 mg/l000 mg EUCREAS Comp. recub. con pelícUla 50 mg/l000 mg EUCREAS Comp. recub. con película 50 mg/850 mg GLUBRAVA Comp. recub. con película 15 mg/850 mg ICANDRA Comp. recub. con película 50/1000 mg ICANDRA Comp. recub. con película 50/850 mg JANUMET Comp. recub. con pellcula 50 ", g/1000 mg JENTADUETO Comp. recub. con película 2, 5/850 mg KOMBOGL YZE Comp. recub. con pellcula. 2, 5/1000 mg KOMBOGL YZE Comp. recub. con película. 2, 5/850 mg METFORMINA ACTAVIS Comp. recub. ccn pellcula 850 mg METFORMINAADLER-APOTHEKE Comp. recub. con película 1000 mg METFORMINA ADLER-APOTHEKE Comp. recub. con pelicula 850 mg METFORMINA ALDO-UNION Comp. recub. con pelicula 850 mg

METFORMINA ALMUS EFG Comp. recub. con película 850 mg METFORMINA APOTEX Comp. recub. COI1 película 850 mg METFORMINA AUROBINDO Comp. recub. con película 850 mg METFORMINA BLUEFISH Comp. recub. con pellcula 850 mg

METFORMINA CINFA EFG Comp. recub. con película 850 mg METFORMINA COMBIX Comp. recub. con película 850 mg METFORMINA DAVUR Comp. recub. con pellcula 850 mg METFORMINA DRAGENOPHARM Comp. recub. con película 1000 mg METFORMINA DRAGENOPHARM Comp. recub. con pelicula 850 mg

METFORMINA EDIGEN Comp. recub. con pelicula 850 mg METFORMINA KERN PHARMA Comp. recub. con pellcula 1000 mg METFORMINA KERN PHARMA EFG Comp. recub. con película 850 mg METFORMINA MYLAN Comp. recub. con película 1000 mg METFORMINA MYLAN Comp. recub. con película 850 mg

Bibliografia Cordero MO, de Miguel M, Moreno-Fernández AM. Milochondrial dysfunction in fibromyalgia and its implication in the pathogenesis of disease. Med Clin (Bere) . 2011 Mar

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1. Uso de la metformina, derivados o compuestos que contengan melformina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia y sus slntomas, mediante comprimidos que la contengan en dosis reducidas, en un intervalo de 200 a 400mg diarios 2. Uso de compuesto derivados de la metformina con potencial inductor de la fosforilación de AMPK para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la Fibromialgia y sus síntomas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 3. Uso de la la metformina, derivados o compuestos que contengan metforrnina con actividad como inductores de la fosforilación de AMPK para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia y sus slntomas, mediante inyectables, intravenosos o intramusculares, incorporado a un ~vehículo~ como nanoparticulas o liposomas en terapia dirigida pasiva o activa, así como otros compuestos o coadyuvantes, que mejoren la disponibilidad biológica del principio activo o potencien su efecto, siendo la dosis final diaria de 200 a 400mg al día.