Uso de carboximetilcelulosa para controlar la capacidad de eyección y el tiempo de solidificación de composiciones que comprenden una o más cerámicas biorreabsorbibles.

Kit que comprende

i) un primer componente que comprende

(a) sulfato de calcio (CaSO4) hemihidratado,

(b) partículas comprimidas de sulfato de calcio dihidratado que comprenden además una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas, y

ii) un segundo componente que comprende

(c) carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC) y un medio acuoso que incluye agua,

en el que la razón R de carboximetilcelulosa sódica con respecto a sulfato de calcio en el kit es de desde 0,1 mg de carboximetilcelulosa sódica (calculada como Na-CMC)/g de sulfato de calcio hasta 8 mg de carboximetilcelulosa sódica (calculada como Na-CMC)/g de sulfato de calcio.

Uso de carboximetilcelulosa para controlar la capacidad de eyección y el tiempo de solidificación de composiciones que comprenden una o más cerámicas biorreabsorbibles 5

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de carboximetilcelulosa, particularmente carboximetilcelulosa sódica u otras sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos de carboximetilcelulosa, para controlar el tiempo de solidificación de composiciones que comprenden una o más cerámicas biorreabsorbibles, particularmente un sulfato 10 de calcio hidratable, con el fin de facilitar la preparación de una composición lista para usar para la inserción en el cuerpo mediante inyección. Particularmente, la presente invención proporciona composiciones que tienen un intervalo específico de razones en peso entre la cantidad de carboximetilcelulosa (expresada como carboximetilcelulosa sódica) y la cantidad de una cerámica biorreabsorbible hidratable (expresada como sulfato de calcio hemihidratado) en una composición lista para usar. Además, la presente invención proporciona composiciones 15 que tienen propiedades adecuadas para la manipulación de las composiciones antes, durante y después de la administración a un mamífero, particularmente un ser humano. Por tanto, antes de la administración, se prepara fácilmente una composición lista para usar mediante el mezclado de una composición que comprende una o más cerámicas biorreabsorbibles con un líquido que comprende la carboximetilcelulosa sódica. La composición lista para usar obtenida debe tener una viscosidad que no sea ni demasiado alta (lo que podría hacer que la composición lista 20 para usar fuese imposible de administrar mediante inyección) ni demasiado baja (lo que podría provocar dificultades en la obtención de una dispersión homogénea de la cerámica biorreabsorbible hidratable) , es decir el uso de carboximetilcelulosa sódica confiere suficiente viscosidad, excelente dispersabilidad y, además, conduce a un tiempo de solidificación que está equilibrado entre la necesidad de manipular la composición lista para usar como composición líquida antes de la administración y una solidificación relativamente rápida después de haberse 25 administrado la composición lista para usar al sitio diana y, si es necesario, se extiende de manera adecuada en el sitio diana. Después de la administración, la composición lista para usar debe solidificar a una velocidad tal que la composición permanezca en el sitio de inyección en el que se administra. Un tiempo de solidificación demasiado largo puede dar como resultado que la composición se distribuya de un modo incontrolado. Debido a la presión interna que se forma en el órgano al que se administra la composición lista para usar según la presente invención, 30 será necesario tener un tiempo de solidificación relativamente corto de la composición para evitar el desplazamiento de la composición, por ejemplo, fuera del sitio/orificio de inyección.

Antecedentes 35

Se han usado durante muchos años cerámicas para aplicaciones locales, , por ejemplo, como relleno de cavidades óseas en la práctica clínica o en diferentes formas de sistemas de administración de fármacos para terapia de administración controlada y/o dirigida. Muchas de las cerámicas usadas son biorreabsorbibles (o biodegradables) y se han descrito diversas cerámicas basadas en sales de calcio, tales como sistemas de fosfato de calcio o sulfato de calcio. Estas cerámicas se denominan a menudo cerámicas hidratables o de hidratación, debido a su capacidad 40 para reaccionar químicamente con agua para solidificar formando hidratos. Algunas cerámicas de hidratación se consideran estables en un entorno biológico, , por ejemplo, hidroxiapatita y silicatos de calcio.

Las cerámicas biorreabsorbibles tienen muchas propiedades favorables para su uso como implantes o en aplicaciones de liberación controlada en formulaciones farmacéuticas en comparación con, por ejemplo, polímeros 45 (tales como poli (ácidos lácticos) y poli (ácidos láctico-co-glicólico) ) por su biocompatibilidad y capacidad de biorreabsorción. En general, las cerámicas biorreabsorbibles no son tóxicas y se basan en moléculas que aparecen normalmente en los tejidos vivos de mamíferos. El sulfato de calcio es particularmente atractivo puesto que es un material reabsorbible y biocompatible, es decir desaparece con el tiempo.

En general, se prepara una composición mediante el mezclado de cerámica hidratable, tal como sulfato de calcio, con agua y, por ejemplo, un medicamento o una matriz ósea para proporcionar una pasta que va a implementarse como tal o en una forma sólida. Para minimizar la cirugía, es deseable inyectar la pasta en el cuerpo u órgano a través de una cánula de pequeño tamaño. Sin embargo, el mezclado de sulfato de calcio y agua da como resultado un rápido comienzo de la solidificación, lo que reduce el tiempo del que dispone el cirujano para aplicar la pasta 55 antes de que solidifique, y hace también difícil en la práctica eyectar la pasta a través de una cánula de pequeño tamaño. Con el fin de minimizar la intervención quirúrgica, es deseable lograr una composición que tiene un tiempo de solidificación prolongado, y una capacidad de eyección prolongada desde una cánula de pequeño tamaño, mediante lo cual la composición puede implantarse en el cuerpo sin cirugía, o únicamente con cirugía mínima.

El objetivo de la presente invención es preparar una composición que pueda inyectarse a través de una pequeña cánula en el cuerpo de un sujeto, y composición que tiene un tiempo de solidificación prolongado.

Los inventores hallaron que esto puede lograrse usando una composición que comprende una disolución acuosa de carboximetilcelulosa, particularmente la sal de sodio (Na-CMC) , sulfato de calcio hemihidratado (CaSO4·H2O) , y 65 partículas de sulfato de calcio dihidratado (CaSO4·2H2O) .

Na-CMC se usa comúnmente como espesante, aglutinante, estabilizador y agente de suspensión en diversas formas de composiciones. Sin embargo, los inventores de la presente invención han hallado que es posible controlar tres parámetros importantes de una composición mediante pequeños ajustes de la concentración de Na-CMC; concretamente la miscibilidad del polvo de sulfato de calcio hemihidratado con agua; la capacidad de eyección de la pasta formada a través de una aguja fina, cánula y/o cánula de biopsia; y el retardo del tiempo de solidificación de la 5 pasta.

Un aspecto importante de esta composición es que Na-CMC está en una forma acuosa antes de que se mezcle con CaSO4·H2O. Puesto que Na-CMC se solubiliza en agua lentamente, la forma acuosa puede obtenerse mediante el mezclado de Na-CMC con agua, agitando esta mezcla durante unas cuantas horas. La disolución acuosa de Na-10 CMC disuelta por completo se mezcla entonces con CaSO4·H2O justo antes del uso de la pasta resultante. Opcionalmente, la disolución acuosa de Na-CMC puede esterilizarse en autoclave y posiblemente también mediante esterilización por filtración, si la viscosidad no es demasiado alta. Se considera que Na-CMC se disuelve por completo en un medio cuando se observa una disolución termodinámicamente estable transparente clara.

Además, también puede proporcionarse Na-CMC en forma seca, preferiblemente como una película delgada o un polvo secado por congelación. En cualquier caso, si se usa Na-CMC u otra carboximetilcelulosa, es importante garantizar que la carboximetilcelulosa se disuelve relativamente rápido. Normalmente, Na-CMC tiene una velocidad de disolución relativamente lenta, lo que significa que las propiedades de Na-CMC no pueden utilizarse en el plazo de los 5-15 min disponibles desde el establecimiento de la composición lista para usar y hasta la inyección y 20 solidificación de la composición. Por consiguiente, si se emplea carboximetilcelulosa en forma seca, debe estar o bien en forma de polvo micronizado, polvo liofilizado o bien como una película delgada. Otra posibilidad podría ser incorporar un agente humectante en la composición, siempre que un agente de este tipo no tenga ningún impacto negativo sobre la composición lista para usar.

Al hacer esto, los inventores han logrado una composición que les permite controlar el tiempo de solidificación y también permite la inyección desde una pequeña aguja en una jeringa. Además, se ha hallado que esta composición conserva una miscibilidad aceptable. Además, la composición no requiere ninguna adición de ácido o disolución ácida, tal como ácido acético acuoso, para controlar el tiempo de solidificación.

En el documento US 2006/205652 se da a conocer una composición en forma de una pasta, un gel o un líquido para la administración... [Seguir leyendo]

1. Kit que comprende

i) un primer componente que comprende 5

(a) sulfato de calcio (CaSO4) hemihidratado,

(b) partículas comprimidas de sulfato de calcio dihidratado que comprenden además una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas, y 10

ii) un segundo componente que comprende

(c) carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC) y un medio acuoso que incluye agua, 15

en el que la razón R de carboximetilcelulosa sódica con respecto a sulfato de calcio en el kit es de desde 0, 1 mg de carboximetilcelulosa sódica (calculada como Na-CMC) /g de sulfato de calcio hasta 8 mg de carboximetilcelulosa sódica (calculada como Na-CMC) /g de sulfato de calcio.

2. Kit según la reivindicación 1, en la que la razón R es de desde 1 mg de carboximetilcelulosa sódica 20 (calculada como Na-CMC) /g de sulfato de calcio hemihidratado hasta 3 mg de carboximetilcelulosa sódica (calculada como Na-CMC) /g de sulfato de calcio hemihidratado.

3. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la carboximetilcelulosa sódica en el segundo componente se disuelve en agua a una concentración de desde el 0, 05% p/p hasta el 1% p/p. 25

4. Kit según la reivindicación 1, en el que la sustancia activa es un antiandrógeno.

5. Kit según la reivindicación 4, en el que la sustancia activa es ciproterona, flutamida, 2-hidroxiflutamida.

6. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en medicina.

7. Composición lista para usar obtenida mediante el mezclado de el componente i) , ii) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

8. Método para la preparación de una composición lista para usar según la reivindicación 7, método que comprende dispersar una mezcla de

i) una o más fracciones de tamaño de grano de sulfato de calcio hemihidratado, 40

ii) una de más fracciones de tamaño de partículas comprimidas de sulfato de calcio dihidratado, y que comprenden además una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas, en

iii) una disolución acuosa que comprende carboximetilcelulosa sódica.

9. Método según la reivindicación 8, en el que la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas se seleccionan de flutamida, 2-hidroxiflutamida y/o bicalutamida, incluyendo cualquier combinación de las mismas, y cualquier otro antiandrógeno.