Uso de análogos de somatostatina en meningioma.

Pasireotida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de meningioma.

Uso de análogos de somatostatina en meningioma

La presente invención se refiere a un nuevo uso de peptidomiméticos de somatostatina (SRIF) (también denominados análogos de somatostatina o de SRIF) en el tratamiento de meningioma.

La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura:

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14

La clase de somatostatina es una clase conocida de péptidos pequeños que comprende la somatostatina-14 que se produce de manera natural y análogos que tienen una actividad relacionada con somatostatina, por ejemplo tal como se da a conocer por A. S. Dutta en Small Peptides, volumen 19, Elsevier (1993). Por "análogo de somatostatina", tal 1 como se usa en el presente documento, quiere decirse cualquier polipéptido cíclico o de cadena lineal que tiene una

estructura basada en la de la somatostatina-14 que se produce de manera natural, en la que una o más unidades de aminoácidos se han omitido y/o reemplazado por uno o más radicales de amino diferentes, y/o en la que uno o más grupos funcionales se han reemplazado por uno o más grupos funcionales diferentes, y/o uno o más grupos se han reemplazado por uno o varios grupos isoestéricos diferentes. En general, el término cubre todos los derivados 15 modificados de la somatostatina-14 nativa que presentan una actividad relacionada con somatostatina, por ejemplo

que se unen a al menos uno de los cinco receptores de somatostatina (SSTR), preferiblemente en el intervalo nanomolar.

La somatostatina natural se une a y activa los cinco receptores de somatostatina (SSTR1-5) con eficacia nanomolar, y por tanto provoca sus múltiples efectos fisiológicos.

Los análogos de somatostatina disponibles de manera sintética difieren en su afinidad de unión a los diferentes subtipos del receptor de somatostatina, y con frecuencia se unen selectivamente a uno o unos cuantos subtipos con una afinidad significativamente más alta.

Un análogo de somatostatina de interés particular según la presente invención tiene una alta afinidad de unión a SSTR1,2,3,5 humano y se ha descrito, por ejemplo, en el documento WO 97/1579. El peptidomimético de 25 somatostatina (SRIF) (también denominado análogo de somatostatina o de SRIF) es la pasireotida.

La pasireotida, también denominada c¡clo-[{4-(NH2-C2H4-NH-CO--)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], significando Phg -HN-CH(CeH5)-CO- y significando Bzl bencilo, se da a conocer, por ejemplo, en el documento W2/1192, y está representada por la siguiente fórmula:

Se ha demostrado que la pasireotida tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de varias hormonas (por ejemplo, GH, secreción de IGF-1 dependiente de GH e independiente de GH, ACTH, corticosterona que responde al cortisol), y puede utilizarse, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos con una etiología que comprende o que está asociada con un exceso de secreción de GH y/o un exceso de IGF-1.

Los meningiomas son muy comunes y (en aproximadamente el 9% de los casos) son tumores cerebrales primarios extra-axiales, intradurales, histológicamente benignos que se desarrollan a partir de células meningoteliales neoplásicas (capa aracnoidea) y que, después de los gliomas, son los tumores cerebrales primarios más comunes en los adultos.

La resección quirúrgica agresiva es el tratamiento de elección para los meningiomas, y cuando es clínica y 1 anatómicamente viable, la eliminación completa del tumor ofrece la mejor posibilidad de curación. Desafortunadamente, el estado del paciente o la ubicación del tumor con frecuencia no es compatible con la eliminación macroscópica total.

Sin embargo, en ausencia de resección quirúrgica completa, la recidiva del tumor es común con el tiempo a pesar de la radiación convencional o estereotáctica, y los índices de supervivencia a cinco y diez años son 15 decepcionantemente bajos.

Las opciones de tratamiento hormonal y quimioterápico raramente producen respuestas tumorales significativas o duraderas.

Los meningiomas son tumores con una alta frecuencia de receptores de somatostatina de superficie. Se ha notificado que la adición de somatostatina inhibe el crecimiento del meningioma in vitro.

Se ha descrito el tratamiento del meningioma con octreotida, un análogo de octapéptido de somatostatina con una semivida más larga que la somatostatina que se produce de manera natural de aproximadamente 1,5 horas, que puede administrarse por vía subcutánea, en un número muy limitado de los pacientes con resultados poco claros (Jaffrain-Rea ML, Minniti G, Santoro A, Bastianello S, Tamburrano G et al., Clin Neurol Neurosurg 1: 4-43, 1998; García-La PP, Relimpo F, Pumar A et al., J Neurosurg Sci 37: 237-241, 1993; Runzi MW, Jaspers C, Windeck R, 25 Benker G, Mehdorn M et al., Lancet 2: 217-8, 1989,17).

Adicionalmente, en un estudio piloto reciente en 16 pacientes con meningiomas recurrentes de manera múltiple, resistentes al tratamiento, se ha estudiado la octreotida con datos alentadores de respuesta y toxicidad (Glantz MJ, Fadul CE, Chambarlain MC., Neurology 69: 969-973).

Sin embargo, la octreotida es una molécula lipófila relativamente grande (que consiste en 8 aminoácidos), que se 3 une preferentemente a SSTR2 y, sólo en un menor grado, a SSTR3 y SSTR5, que tiene una vida media de solamente 1,5 horas.

Dadas las limitaciones de los agentes disponibles, algunos pacientes no tienen una opción de tratamiento abortivo aceptable.

Por tanto, existe una urgente necesidad de desarrollar nuevos enfoques farmacológicos para tratar de una manera 35 eficaz y segura a los pacientes con meningioma.

Sorprendentemente, se ha encontrado que el compuesto según la presente invención, que tiene una alta afinidad de unión a varios SSTR, especialmente SSTR1,2,3,5, pasireotida, tiene un efecto beneficioso en el tratamiento de meningioma, incluyendo meningiomas recurrentes o progresivos.

Puede mostrarse sorprendentemente que tanto la eficacia como la tolerabilidad de la pasireotida (que tiene una 4 semivida prolongada de 11 horas) en pacientes con meningiomas recurrentes son mejores que las observadas con otros tratamientos, incluyendo octreotida, por ejemplo.

El término "análogo de SRIF con una alta afinidad de unión a SSTR1,2,3,5 humano" tal como se utiliza en el presente documento (también denominado compuesto de la invención) se refiere a compuestos que tienen una alta afinidad de unión a SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5, preferentemente una CI5o < 1 nanomoles/litro en SSTR1 y 45 SSTR2, y una CI5 < 3 nanomoles/litro en SSTR3 y SSTR5; (Schmid et al., Neuroendocrinol. 24; 8: 47-5). El compuesto de la invención es pasireotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

El término "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, comprende el tratamiento de pacientes que tienen meningioma que efectúa el retraso de la progresión de la enfermedad en dichos pacientes o conduce a que los pacientes tengan una enfermedad estable, es decir, clínicamente sin cambios, o a que los pacientes respondan, 5 es decir, una disminución en el tamaño del tumor.

Puede demostrarse mediante modelos de prueba establecidos que el uso del compuesto de la invención, pasireotida, da como resultado un tratamiento eficaz del meningioma.

Según los hallazgos particulares de la invención, la presente invención también proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento de meningioma en un sujeto que lo necesita que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, pasireotida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la invención, pasireotida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de meningioma.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de meningioma, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, pasireotida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

También se da conocer en el presente documento un envase comercial que comprende un compuesto de la invención, pasireotida, junto con instrucciones para su uso en el tratamiento de meningioma.

Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de meningioma comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, pasireotida, en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, junto... [Seguir leyendo]

1. Pasireotida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de menmgioma.

2. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de meningioma, que comprende pasireotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más diluyentes o vehículos

farmacéuticamente aceptables para la misma.