Un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso.

Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en la que,

R1 es hidrógeno (CRaRa')mRb, siendo cada 5 Ra y Ra' independientemente hidrógeno; alquilo C1-C8; alquenilo C2- C8; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; fenilo; bencilo; alcoxi C1-C8; alquilamino C1-C6; o alquilo C1-C6 , fenilo o bencilo sustituidos que tienen uno o más grupos Rc; y siendo Rb hidrógeno; hidroxi; o alquilo C1-C6 , fenilo o bencilo sustituidos que tienen uno o más grupos Rc; en el que Rc es halógeno; ciano; nitro; azido; fenilo; bencilo; C(≥O)Rd; C(≥O)ORd; C(≥O)NRdRd; ORd; OC(≥O)Re; OC(≥O)ORe; OC(≥O)NRdRd; O alquilo C1-C6 ORd; OalquiloC1-C6NRdRd; SRd; S(≥O)Re; S(≥O)2Re; S(≥O)2NRdRd; CRd≥NRd; NRdRd; NRdC(≥O)Re; NRdC(≥O)ORe; NRdC(≥O)NRdRd; NRdC(≥NRd)NRdRd; NRdS(≥O)2Re; NRdORd; NRdalquiloC1-C6NRdRd; o NRdalquil C1-C6ORd; en la que Rd es hidrógeno o Re; siendo Re fenilo; bencilo; alquilo C1-C6; o fenilo, bencilo o alquilo C1-C6 sustituidos que tienen uno o más grupos hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-C4 o di(alquil C1-C4)amino; y m es 0, 1, o 2;

R2 es (CH2)pU en el que p es 0, 1, o 2; y U es morfolinilo, o**Fórmula**

R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C8; cicloalquilo; alquenilo C2-C6; alcoxi C1-C6;

haloalquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halógeno; nitro; hidroxi; hidroxialquilo C1-C6; ciano; sulfanilo; urea; amino;

carboxilo; amino sustituido, o carboxilo que tiene uno o dos grupos alquilo C1-C3; o dos cualquiera de R14, R15 y R16 estando condensados entre sí para formar un anillo heteromonocíclico o heterobicíclico saturado o insaturado;

R3 y R3' son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10;

bicicloalquilo C8-C14; cicloalquenilo C3-C10; bicicloalquenilo C8-C14; heterocicloalquilo C3-C7; heterobicicloalquilo C7-C10; hidroxialquilo C1-C6; alcoxi C1-C8; haloalquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halógeno; nitro; hidroxi; ciano;

azido; amino; hidroxialquilo C1-C6, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10;

bicicloalquilo C8-C14, cicloalquenilo C3-C10, bicicloalquenilo C8-C14, heterocicloalquilo C3-C7 o heterobicicloalquilo C7-C10 sustituido que tiene uno o más sustituyentes Rf; fenilo; naftilo; bencilo; heteroarilo C5-C10; o fenilo, naftilo, bencilo o heteroarilo C5-C10 sustituidos que tienen uno o más sustituyentes Rf; en donde

Q1 es N o CR4;

Q2 es N o CR5;

Q3 es N o CR6;

Q4 es N o CR7;

R4, R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10;

bicicloalquilo C8-C14; cicloalquenilo C3-C10; bicicloalquenilo C8-C14; heterocicloalquilo C3-C7; heterobicicloalquilo C7-C10; alcoxi C1-C8; haloalquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; alquilo C3- C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10; bicicloalquilo C8-C14, cicloalquenilo C3-C10, bicicloalquenilo C8-C14, heterocicloalquilo C3-C7 o heterobicicloalquilo C7-C10 sustituidos que tienen uno o más grupos Rh; fenilo; naftilo; bencilo; heteroarilo C5-C10; fenilo, naftilo, bencilo o heteroarilo C5-C10 sustituidos que tienen uno o más sustituyentes Rh; C(≥O)Ri; C(≥O)ORi; C(≥O)NRiRi; ORi; OC(≥O)Rj; OC(≥O)ORj; OC(≥O)NRiRi; OalquiloC1-C6ORi; O alquilo C1-C6 NRiRi; SRi, S(≥O)Rj; S(≥O)2Rj; S(≥O)2NRiRi; CRi≥NRi; NRiRi; NRiC(≥O)Rj; NRiC(≥O)ORj; NRiC(≥O)NRiRi; NRiC(≥NRi)NRiRi; NRiS(≥O)2Rj; NRiORi; NRi alquilo C1-C6NRiRi; o NRi alquilo C1- C6 ORi; o dos cualquiera de R4, R5, R6 y R7 estando condensados entre sí para formar un anillo heteromonocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene de uno a cuatro grupos nitrógeno, oxígeno o azufre; en las que Rf y Rh son cada uno independientemente alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C8; cicloalquenilo C5-C8; heterocicloalquilo C3-C5; haloalquilo C1-C6; haloalcoxi C1- C6; halógeno; azido; nitro; ciano; fenilo; bencilo; C(≥O)Ri; -C(O)ORi, C(≥O)NRiRi; ORi; OC(≥O)Rj; OC(≥O)ORj;

Un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol como antagonista del receptor vainilloide 1, una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo, y su uso.

Antecedente de la invención

En 1997, Caterina et al. clonaron un receptor vainilloide, un receptor de la capsaicina (trans-8-metil-N-va¡nillil-6- nonenamida), que se denominó receptor vainilloide subtipo 1 (denominado a partir de ahora en el presente documento "VR-1"). (Caterina et al., Nature, 389, 816(1997)). Localizado en las fibras pequeñas nerviosas desmielinadas (fibras C) y también en las fibras nerviosas mielinadas grandes (fibras A), VR-I es un canal iónico que juega un importante papel en la sensibilización a estímulos dolorosos introduciendo un fuerte flujo de entrada de cationes tales como iones de calcio y sodio en los extremos nerviosos tras su activación en respuesta a estímulos externos o internos. Se notifica que los estímulos externos capaces de activar VR-I incluyen calor y ácidos así como compuestos vainilloides (Tominaga et al., Neuron, 21, 531(1998)). Los estímulos internos de VR-1, por otra parte, son metabolitos del leucotrieno tales como ácido 12-hidroperoxieicosa tetraenoico (12-HPETE) (Hwang et al., PNAS, 97, 3655(2)), y derivados de ácido araquidónico tales como anandamida (Premkumar et al., Nature, 48, 985(2)).

Sobre la base de estas actividades fisiológicas, VR-1 ha atraído una intensa atención como controlador integral que jdesempeña un papel fundamental en la transferencia de diversos estímulos externos a las células nerviosas. De acuerdo con un informe, los ratones VR-1 inactivados genéticamente responden a estímulos generales de forma similar a los ratones normales, pero mostraron una respuesta dolorosa muy reducida al calor o a la hiperalgesia térmica (Caterina et al., Science, 288, 36(2)).

VR-1 se expresa principalmente en neuronas sensoriales primarias (Caterina et al., Nature, 389, 816(1997)), que son responsables de controlar las funciones de la piel, hueso, y órganos internos tales como la vejiga, el tracto gastrointestinal, los pulmones, y así sucesivamente. Además, VR-1 también se distribuye en otras neuronas del sistema nervioso central, el riñón, el estómago, y los linfocitos T (Nozawa et al., Neuroscience Letter, 21, 39, 33; Yiangou et al., Lancet (North America Edition), 357, 1338(21); Birder et al., PNAS, 98, 13396(21)) y en todo el cuerpo, y juega importantes papeles en la división celular y en el control de la señalización celular.

Asimismo, asociados con el mecanismo de control de la actividad de VR-1 están el dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatía, daños neuronales, neuropatía diabética, trastornos neurológicos, neurodermatitis, ictus, hipersensibilidad de la vejiga, síndrome de intestino irritable, trastornos respiratorios tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojo, y membranas mucosas, picor, fiebre, esofagitis con reflujo, úlcera gástrica duodenal, enfermedades inflamatorias del intestino, e incontinencia urgente (Publicación coreana abierta a consulta pública N° 24-3484), obesidad (Pharmacol. Rev., 38, 179(1986)), y glaucoma (documento W7/9134).

Como compuestos capaces de modular la actividad de VR1, se usan agonistas tales como un derivado de la capsaicina (DA-518) y resiniferatoxina como fármacos para alivio del dolor o están en estudio clínico (Szallasi, J. Med Chem., 47, 2717(24)), aunque diversos antagonistas de VR-1 que incluyen capsazepina y yodoresiniferatoxina se estudian en estudios preclínicos (documento W2/8221, W3/6229, W4/553, W4/554, W4/2983, W2/16317, WO4/35549, W4/14871, WO3/99284, W3/2289,

W2/9326, WO2/72536, WO3/68749, WO4/33435, WO2/76946, WO3/55484, W3/1464,

W3/8578, WO3/97586, W3/7247, W3/29199, W5/2551, W5/7648, W5/1689,

WO5/47279, W6/674, W6/6741, W6/63178, WO6/124753, W6/63178, W7/67619,

WO7/67757, W7/7333, W8/6481, W8/7211, y W8/18827).

Sumario de la invención

Por consiguiente, es un objetivo principal de la presente invención proporcionar un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, que sea eficaz para inhibir la actividad de VR-1.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda dicho derivado de benzoxazina bencimidazol como un principio activo.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad antagonista del receptor 1 vainilloide usando dicho derivado de benzoxazina bencimidazol.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, hidratos, o solvatos farmacéuticamente aceptables:

r3'

R2N O

/

R.

(1)

en la que,

R1 es hidrógeno (CRaRa')mRb, siendo cada Ra y Ra' independientemente hidrógeno; alquilo Ci-C8; alquenilo C2-C8; halógeno; nitro; hldroxl; clano; azldo; amino; fenilo; bencilo; alcoxi Ci-C8; alquilamino Ci-C8; o alquilo 1-C6, fenilo o bencilo sustituido que tiene uno o más grupos Rc; y siendo Rb hidrógeno; hidroxi; o alquilo Ci-C6 , fenilo o bencilo sustituido que tiene uno o más grupos Rc; en el que Rc es halógeno; ciano; nitro; azido; fenilo; bencilo; C(=)Rd; C(=)ORd; C(=)NRdRd; ORd; OC(=)Re; C(=)Re; C(=)NRdRd; O alquilo Ci-C6 ORd; O alquilo Ci-C6 NRdRd; SRd; S(=)Re; S(=)2Re; S(=)2NRdRd; CRd=NRd; NRdRd; NRdC(=)Re; NRdC(=)Re; NRdC(=)NRdRd; NRdC(=NRd)NRdRd; NRdS(=)2Re; NRdORd; NRd alquilo Ci-C6 NRdRd; o NRdalquilo Ci-CeORd; en la que Rd es hidrógeno o Rc; siendo Re fenilo; bencilo; alquilo Ci-C6; o fenilo, bencilo o alquilo C1-C6 sustituido que tiene uno o más hldroxl, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, amino, grupos alquilamino C1-C4 o di(alquil C1- C4)amlno; y m es , 1, o 2;

R2 es (CH2)pU en el que p es , 1, o 2; y U es morfolinilo, o

R14, R15 y R16 son Independientemente hidrógeno; alqullcicloalquilo Ci-C8; alquenilo C2-C6; alcoxi C1-C6; haloalquilo Ci-C8; haloalcoxi Ci-C8; halógeno; nitro; hidroxi; hidroxialquilo C1-C6; ciano; sulfanilo; urea; amino; carboxilo; amino sustituido, o carboxilo que tiene uno o dos grupos alquilo C1-C3; o dos cualquiera de R14, estando condensados R15 y R16 entre sí para formar un anillo heteromonocíclico o heterobiciclico saturado o insaturado;

R3 y R3 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C1; alquenilo C2-Cio; alquinilo C^C-io; cicloalquilo C3-C1; bicicloalquilo C8-Ci4; cicloalquenilo C3-C1; bicicloalquenilo C8-Ci4; heterocicloalquilo C3-C7; heterobicicloalquilo C7- C1; hidroxialquilo Ci-C8; alcoxi Ci-C8; haloalquilo Ci-C8; haloalcoxi Ci-C8; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; hidroxialquilo Ci-C8, alquilo C1-C1, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C1; bicicloalquilo Cs-C-m, cicloalquenilo C3-C1, bicicloalquenilo C8-Ci4, heterocicloalquilo C3-C7 o heterobicicloalquilo C7-C1 sustituido que tiene uno o más sustituyentes Rf; fenilo; naftilo; bencilo; heteroarilo C5-C1; o fenilo, naftilo, bencilo o heteroarilo C5- C1 sustituido que tiene uno o más sustituyentes Rf; en la que Q1 es N o CR4;

Q2 es N o CR5;

Q3 es N o CR6;

Q4 es N o CR7,

R4, R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C1; alquenilo C2-Cio; alquinilo C2-Cio; cicloalquilo C3- C1; bicicloalquilo C8-Ci4; cicloalquenilo C3-C1; bicicloalquenilo C8-C14; heterocicloalquilo C3-C7; heterobicicloalquilo C7-C1; alcoxi Ci-C8; haloalquilo Ci-C8; haloalcoxi Ci-C8; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; alquilo C3-C1, alquenilo C^C-io, alquinilo C2-C-io, cicloalquilo C3-C1; bicicloalquilo C8-Ci4, cicloalquenilo C3-C1, bicicloalquenilo C8- C14, heterocicloalquilo C3-C7 o heterobicicloalquilo C7-C1 sustituido que tiene uno o más grupos Rh; fenilo; naftilo; bencilo; heteroarilo C5-C1; fenilo, naftilo, bencilo o heteroarilo C5-C1 sustituido que tiene uno o más sustituyentes Rh; C(=)Rb C(=)Rb C(=)NRRR'; C(=)RJ; C(=)Rj; C(=)NRdRd; O alquilo Ci-C6 ORd; O alquilo Ci-C6 NR'R'; SR', S(=)RJ; S(=)2RJ; S(=)2NR'R'; CR'=NR'; NR'R'; NR'C(=)RJ; NR'C(=)RJ; NR,C(=)NR'Rl; NRíC(=NR')NR'Ri; NR¡S(=)2RJ; NR'OR'; NR' alquilo Ci-C6NR'R'; o NR' alquilo Ci-C6 OR'; o dos cualquiera de R4, R5, estando condensados R6 y R7 entre sí para formar un anillo heteromonocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo heterobiciclico de 6, 7, 8, 9, 1 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene de uno a cuatro grupos nitrógeno, oxígeno o azufre; en las que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables:

)

en la que,

R1 es hidrógeno (CRaRa')mRb, siendo cada Ra y Ra' independientemente hidrógeno; alquilo Ci-C8; alquenilo C2- Cs; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; fenilo; bencilo; alcoxi C-i-C8; alquilamino Ci-Ce; o alquilo Ci-C6 , fenilo o bencilo sustituidos que tienen uno o más grupos Rc; y siendo Rb hidrógeno; hidroxi; o alquilo C1-C6 , fenilo o bencilo sustituidos que tienen uno o más grupos Rc; en el que Rc es halógeno; ciano; nitro; azido; fenilo; bencilo; C(=)Rd; C(=)Rd; C(=)NRdRd; ORd; OC(=)Re; C(=)Re; OC(=)NRdRd; O alquilo Ci-C6 ORd; OalquiloCi-C6NRdRd; SRd; S(=)Re; S(=)2Re; S(=)2NRdRd; CRd=NRd; NRdRd; NRdC(=)Re; NRdC(=)Re; NRdC(=)NRdRd; NRdC(=NRd)NRdRd; NRdS(=)2Re; NRdORd; NRdalquiloC1-C6NRdRd; o NRdalquil Ci-C6ORd; en la que Rd es hidrógeno o Re; siendo Re fenilo; bencilo; alquilo Ci-C6; o fenilo, bencilo o alquilo C1-C6 sustituidos que tienen uno o más grupos hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-C4 o di(alquil Ci-C4)amino; y m es , 1, o 2;

R2 es (CH2)pU en el que p es , 1, o 2; y U es morfolinilo, o

R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno; alquilo C-i-C8; cicloalquilo; alquenilo C2-C6; alcoxi C1-C6; haloalquilo Ci-Ce; haloalcoxi Ci-C6; halógeno; nitro; hidroxi; hidroxialquilo C1-C6; ciano; sulfanilo; urea; amino; carboxilo; amino sustituido, o carboxilo que tiene uno o dos grupos alquilo C1-C3; o dos cualquiera de R14, R15 y R16 estando condensados entre sí para formar un anillo heteromonocíclico o heterobiciclico saturado o insaturado;

R3 y R3 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C1; alquenilo C^C-io; alquinilo C2-Cio; cicloalquilo C3-C1; bicicloalquilo C8-Ci4; cicloalquenilo C3-C1; bicicloalquenilo C8-C14; heterocicloalquilo C3-C7; heterobicicloalquilo C7-C1; hidroxialquilo Ci-C6; alcoxi Ci-C8; haloalquilo C1-C6; haloalcoxi Ci-C6; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; hidroxialquilo Ci-C6, alquilo C1-C1, alquenilo C2-Ci, alquinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-Ci; bicicloalquilo C8-Ci4, cicloalquenilo C3-Ci, bicicloalquenilo C8-Ci4, heterocicloalquilo C3-C7 o heterobicicloalquilo C7-C1 sustituido que tiene uno o más sustituyentes Rf; fenilo; naftilo; bencilo; heteroarilo C5-C1; o fenilo, naftilo, bencilo o heteroarilo C5-C1 sustituidos que tienen uno o más sustituyentes Rf; en donde Q1 es N o CR4;

Q2 es N o CR5;

Q3 es N o CR6;

Q4 es N o CR7;

R4, R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-C1; alquenilo C2-Cio; alquinilo C^C-io; cicloalquilo C3-C1;

bicicloalquilo C8-Ci4; cicloalquenilo C3-Ci; bicicloalquenilo C8-Ci4; heterocicloalquilo C3-C7; heterobicicloalquilo C7-C1; alcoxi Ci-C8; haloalquilo Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azido; amino; alquilo C3- C1, alquenilo C^C-io, alquinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C-io; bicicloalquilo C8-Ci4, cicloalquenilo C3-C1, bicicloalquenilo C8-Ci4, heterocicloalquilo C3-C7 o heterobicicloalquilo C7-C1 sustituidos que tienen uno o más grupos Rh; fenilo; naftilo; bencilo; heteroarilo C5-C1; fenilo, naftilo, bencilo o heteroarilo C5-C1 sustituidos que tienen uno o más sustituyentes Rh; C(=)R¡; C(=)R¡; C(=)NRiRi; OR¡; C(=)Rj; C(=)RJ; C(=)NR'R'; OalquiloCi-C6OR'; O alquilo Ci-C6 NR'R'; SR¡, S(=)RJ; S(=)2RJ; S(=)2NRiR¡; CR-NR'; NRiRi; NR'C(=)RJ; NR'C(=)RJ; NR'C(=)NR¡R¡; NR'C(=NRI)NRIRI; NR'S(=)2RJ; NR'OR'; NR' alquilo Ci-C6NR'R'; o NR' alquilo C1- C6 OR'; o dos cualquiera de R4, R5, R6 y R7 estando condensados entre si para formar un anillo heteromonocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo heterobiciclico de 6, 7, 8, 9, 1 u 11 miembros saturado parcialmente saturado o insaturado que tiene de uno a cuatro grupos nitrógeno, oxígeno o azufre; en las que Rf y Rh son cada uno independientemente alquilo Ci-C8; alquenilo C^Ce; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C8; cicloalquenilo C5-C8; heterocicloalquilo C3-C5; haloalquilo Ci-C6; haloalcoxi C1- C6; halógeno; azido; nitro; ciano; fenilo; bencilo; C(=)R¡; -C()R¡, C(=)NRiRi; OR'; OC(=Q)Rj; OC(=)ORJ;

C(=)NR'R¡; OalquiloCi-C6ORd¡ O alquilo Ci-C6 NR'R'; SR¡; S(=)Rj; S(=)2Rj; S(=)2NR¡R¡; CR¡=NR¡; NR'R'; NR'C(=)RJ; NR'C(=)RJ; NRdC(=)NR'R'; NR'C(=NR')NR'R'; NR¡S(=)2RJ; NR'OR'; NR alquilo CrC6 NR'R'; o NR' alquilo Ci-C6 OR'; y R' es hidrógeno o Rj; siendo Rj fenilo; bencilo; alquilo Ci-C6; alquen¡lo C2.6; alqulnilo C2- C6; cicloalquilo C3-C8; cicloalquenllo Cs-C8; heterocicloalquilo C3-C5; fenilo, bencilo o alquilo C1-C6 sustituidos que tienen uno o más hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, alcoxl C1-C4, amino, grupos alquilamino 1- C4 o di(alqull Ci-C4)amino.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde, R1 es hidrógeno; R2 es (CH2)pU, en la que p es , 1, o 2, y U es morfolinilo o

R14, R15 y R16 son cada uno Independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C2, alquenilo C^Cs, alcoxi C1-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxl CrC2, halógeno, hidroxi o hidroxialquilo Ci-C6;

R3 y R3 son cada uno Independientemente hidrógeno, hidroxialquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; y

Q1 es CR4, Q2 es CR5, Q3 es CR6 y Q4 es CR7, en donde R4, R5, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrógeno,

alquilo C1-C4, alcoxl Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi Ci-C2, halógeno, hidroxi o ciano.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es hidrógeno;

R2 es (CH2)pU, en la que p es , y U es

R14, R15 y R16 son cada uno Independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C2, alquenilo C2-C3, alcoxi Ci-C2 o halógeno; R3 y R3 son cada uno Independientemente hidrógeno, hidroxialquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; y

Q1 es CR4, Q2 es CR5, Q3 es CR6, Q4 es CR7, en donde R4, R5, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-C4,

alquilo, alcoxl CrC2, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxl CrC2, halógeno, hidroxi o ciano.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, que se selecciona entre el grupo que consiste de:

6) 8-(6-terc-butil-1 H-benc¡midazol-2-¡l)-4-(3-cloro-plr¡din-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

7) 8-(6-terc-butil-1 H-benc¡midazol-2-¡l)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina

8) 8-(6-terc-butil-1 H-benc¡midazol-2-¡l)-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina

9) 8-(6-terc-butil-1 H-benc¡midazol-2-¡l)-4-(3-cloro-5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

1) 8-(5-terc-butll-1 H-benc¡midazol-2-il)-4-(5-metil-piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazlna

11) 8-(5-terc-butil-1 H-bencimidazol-2-¡l)-4-(3,5-dicloro-pirid¡n-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina,

12) 8-(5-terc-but¡l-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-p¡rid¡n-2-¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na,

13) 4-(5-bromo-piridin-2-il)-8-(5-terc-butil-1 H-bencim¡dazol-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina

14) 8-(5-terc-but¡l-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(5-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

15) 6-[8-(5-terc-but¡l-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-benzo[1,4]oxaz¡n-4-il]-p¡r¡d¡n-3-¡l-metano

16) 4-(3-cloro-piridin-2-il)-8-(6-trifluoromet¡l-1 H-bencimidazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,

17) 8-(6-trifluorometil-1 H-bencim¡dazol-2-il)-4-(3-triflurorometil-piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

18) 4-(3,5-d¡cloro-piridin-2-il)-8-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

19) 4-(5-bromo-p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-(6-tr¡fluoromet¡l-1H-bencim¡dazol-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

2) 4-(5-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-(6-tr¡fluoromet¡l-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina,

21) 8-(6-bromo-1 H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(3-cloro-p¡r¡din-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina

22) 8-(6-cloro-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(3-cloro-p¡r¡d¡n-2-il)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

23) 8-(5,6-d¡cloro-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

24) 8-(5,6-d¡cloro-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-p¡r¡d¡n-3-¡l-met¡l-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

25) 4-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-(6-tr¡fluoromet¡l-1H-bencim¡dazol-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na,

26) 8-(6-bromo-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

27) 8-(5-cloro-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina

28) 8-(5,6-d¡cloro-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡na

29) 8-(4-cloro-6-tr¡fluoromet¡l-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)-4-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxazina

3) 8-(4,6-bis-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-4-(5-metil-piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,

31) 8-(4-bromo-6-trifluoromet¡l-1 H-bencimidazol-2-il)-4-(5-metil-piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,

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[(S)-8-(6-cloro-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-¡l)-4-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-¡l]-metanol.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula (1) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables como principio 5 activo y un.vehículo farmacéuticamente aceptable para la prevención y el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad antagonista del receptor vainilloide seleccionada entre el grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neurológica, neurodermatitis, ictus, hipersensibilidad de la vejiga, obesidad, síndrome de intestino irritable, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glaucoma, quemaduras, psoriasis, prurito, 1 vómito, irritación de la piel, ojos o membranas mucosas, esofagitis con reflujo, úlcera gástrica duodenal, enfermedades inflamatorias y sus combinaciones.